重组人干扰素α-2b联合聚甲酚磺醛治疗宫颈上皮內瘤变Ⅰ～Ⅱ级临床疗效观察

徐海英 胡君华

浙江省慈溪市妇幼保健院(315300)

·临床研究·

重组人干扰素α-2b联合聚甲酚磺醛治疗宫颈上皮內瘤变Ⅰ～Ⅱ级临床疗效观察

徐海英 胡君华

浙江省慈溪市妇幼保健院(315300)

目的：观察重组人干扰素α-2b联合聚甲酚磺醛治疗宫颈上皮內瘤变(CIN)Ⅰ～Ⅱ级的临床疗效。方法：将200例CIN病例依据就诊单双号分为观察组和对照组各100例。对照组给予聚甲酚磺醛栓阴道隔天给药治疗，观察组在对照组的基础上联合重组人干扰素α-2b胶囊交替治疗。治疗3个疗程并随访3个月，观察两组疗效以及宫颈糜烂样改变范围、人乳头状病毒感染(HPV)转阴情况。结果：①观察组完成研究97例，其中痊愈48.45%，有效25.77%，无效15.46%；对照组完成95例，其中痊愈占30.53%，有效33.68%，无效35.79%。观察组疗效高于对照组(Ridit =10.339，P<0.05)；②宫颈糜烂样改变范围比较，观察组光滑83.51%，轻度糜烂12.37%，中度糜烂4.12%，重度糜烂0.00%；对照组光滑68.42%，轻度糜烂17.89%，中度糜烂10.52%，重度糜烂3.16%。两组宫颈糜烂样改变范围比较观察组优于对照组(Ridit =12.392，P<0.05)；③HPV转阴率观察组(87.91%)高于对照组(27.27%)(χ2=67.576，P<0.05)。结论：重组人干扰素α-2b与聚甲酚磺醛联合用药治疗CINⅠ～Ⅱ级的临床疗效确切，值得临床探索应用。

宫颈上皮內瘤变；重组人干扰素-2b；聚甲酚磺醛

妇科防癌检查的普及为浸润性宫颈癌癌前病变—宫颈上皮内瘤变(CIN)的早期发现并癌前阻断创造了有利条件[1]。从现有文献来看临床应用冷冻、微波及高频电刀治疗CIN已十分普遍，但这些有创方法对CINⅠ～Ⅱ级病变进程中有很大几率逆转的患者扩大应用应引起反思。笔者认同药物保守治疗应得到足够重视的观点[2]。重组干扰素α-2b与聚甲酚磺醛均为常用药物，但二者联合应用的报道尚为少见。笔者近2年采用这两种药物联合治疗CINⅠ～Ⅱ级临床效果满意，本文进行总结分析，为临床治疗提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

全部病例均来源于2014年1月-2016年1月本院门诊检出的CINⅠ～Ⅱ级患者。均先经宫颈液基薄层细胞学检查(TCT)检查为可疑病例，后在阴道镜下多点采集活组织送病理学检查，最终确诊。依据就诊纳入顺序单双号分为观察组和对照组。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄满18周岁且有性生活史；②病理学诊断CINⅠ～Ⅱ级；③对本研究知情同意并签署相关文书者。排除标准：①合并严重心脑、肝肾、内分泌、血液系统、自身免疫性系统疾病及肿瘤患者；②妊娠及哺乳期妇女，认知障碍、智力障碍、精神病及过敏体质者；③存在干扰素、聚甲酚磺醛使用禁忌者；④未签署知情同意书者。

1.3 治疗方法

两组患者均在月经干净后3d至经前1d接受治疗。对照组使用聚甲酚磺醛栓(烟台荣昌制药股份有限公司，国药准字：H20044373， 规格90mg/粒)治疗。用法：首次使用前由医师讲述操作要领后患者自行将聚甲酚磺醛栓置于阴道穹窿部及宫颈口处，1粒/次，隔天1次。观察组在对照组的基础上给予重组人干扰素α-2b胶囊(上海华新生物高技术有限公司， 国药准字：S20050075 ，规格80万U/粒)，操作方法同聚甲酚磺醛栓，1粒/次，隔天1次，与聚甲酚磺醛栓交替使用。治疗2周为1个疗程，连续治疗3个疗程(经期除外)。期间禁止性生活及盆浴。

1.4 观察指标

主要指标：①宫颈糜烂样改变范围，分为光滑(无糜烂)、轻度糜烂、中度糜烂及重度糜烂等4个等级评价，月经干净后3天采用阴道镜观察；②CIN病理变化，阴道镜检查发现CIN表现时采集标本送病理检查；③高危型人乳头状病毒核酸(HPV-DNA)测定，采用PCR荧光法检测宫颈分泌物(试剂盒为深圳市匹基生物工程有限公司生产)；④不良反应分析，包括异常症状及体征，肝肾功能、血细胞分析等。治疗结束后随访3个月复查。

1.5 疗效评价

标准[3]拟定：①痊愈，阴道镜检查显示原有病灶完全消失；②有效，阴道镜检查显示原有病灶部分消退，病理检查显示CIN分级降低1个等级；③无效，阴道镜检查显示原有病灶存在，CIN分级等级未下降甚至上升。

1.6 统计学分析

全部数据采用SPSS17.0软件进行处理。率的比较采用χ2检验，等级资料比较采用Ridit分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象临床资料

共纳入研究200例，观察组及对照组各100例：①观察组：年龄36.9±7.4(25～55)岁，孕2. 5±1.4(0～5)次，产1.5±0.6(0～3)次；CIN分级为Ⅰ级74例，Ⅱ级26例； HPV-DNA阳性91例； TCT分类为非典型鳞状上皮细胞内病变(ASCUS)85例、鳞状上皮细胞轻度病变 (LSIL)11例、鳞状上皮细胞高度病变 (HSIL)4例。②对照组： 37.3±7.2(27～54)岁，孕2.4±1.4(0～6)次，产1.6±07(0～4)次；CIN分级为Ⅰ级76例，Ⅱ级24例；HPV-DNA阳性88例；TCT分类为ASCUS 87例、LSIL 10例、HSIL 3例。两组年龄、孕次、产次及CIN分级、HPV-DNA感染、TCT检测结果比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 研究完成情况

观察组3例因中途失访而剔除，均为CINⅠ级；对照组5例因失访而剔除，其中Ⅰ级3例，Ⅱ级2例，其余病例均顺利完成。最终纳入研究观察组97例，对照组95例。

2.3 两组疗效比较

观察组疗效优于对照组(Ridit =10.339，P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较[例(%)]

2.4 两组宫颈糜烂样改变范围变化比较

治疗前，两组宫颈糜烂样改变范围比较无统计学差异(Ridit =0.684，P>0.05)，治疗后宫颈糜烂样改变范围比较观察组优于对照组(Ridit =12.392，P<0.05)。见表2。

表2 两组不同时期宫颈糜烂样改变范围变化比较[例(%)]

2.5 两组HPV-DNA转阴率比较

观察组97例中HPV-DNA阳性91例，治疗后转阴80例，转阴率87.9%；对照组95例中HPV-DNA阳性88例，治疗后转阴24例，转阴率27.3%。HPV-DNA转阴率观察组高于对照组(χ2=67.576，P<0.05)。

2.6 不良反应

不良反应主要为阴道灼痛，可自然缓解，无需特殊处理不影响治疗。观察组发热8人次，热峰38℃；头痛5人次，疲劳感7人次。对照组未见亦未处理。两组肝肾功能、血常规等安全性指标治疗前后均无明显异常。

3 讨论

3.1 早期CIN药物治疗的意义

正如前言所文，妇科癌前检查的普及极大促进了CIN的早期发现，但对阻断癌前病变所采取的治疗措施目前有扩大化之虑。临床将CIN分为Ⅰ～Ⅲ级，各级进展为宫颈癌的几率成递增趋势[4]，但笔者认为至少CINⅠ～Ⅱ采用药物保守治疗应该是最恰当的选择，主要基于以下事实：①CIN持续进展为宫颈癌者CINⅠ占10%，CINⅡ占20%～30%，而多数患者或自然逆转或保持稳定不变[5]；②CIN发展为宫颈癌大致需要10～15年的时间[6]，故应有足够的时间在药物治疗失败而病情恶化前采取其他积极的措施；③CIN患者多处于25～36岁，许多患者尚未孕产，冷冻、高频电刀治疗对她们身心的不良影响应得到重视。当然药物保守治疗也并非完美，存在单一药物治疗CIN逆转率较低的不足，多数学者[7]认同在CIN特效药物尚未面世前不断完善联合用药方案是必要的。在此背景下，本研究探索重组人干扰素α-2b与聚甲酚磺醛联合治疗CINⅠ～Ⅱ的应用价值，而目前尚未见同类报道。

3.2 早期CIN药物治疗的作用机理

有数据显示[8]，CIN患者中90%以上存在HPV感染，持续慢性HPV感染被认为是CIN发生及向宫颈癌进展的“元凶”，故近10年来抗病毒药物重组人干扰素α-2b在CIN治疗中的价值日益受到重视。研究显示，重组人干扰素α-2b对CIN的治疗作用与以下机制有关：①有诱导抗病毒蛋白产生的作用，则可抑制HPV复制；②有调节免疫功能增强免疫细胞(如自然杀伤细胞)活性的作用，可清除侵入的HPV；③有抗肿瘤作用，能抑制肿瘤细胞增殖、清除恶变细胞[9]；④对女性生殖道感染的常见细菌、衣原体、原虫、立克次体也有不同程度的抑制作用，能改善阴道酸碱度及清洁度，为鳞状上皮再生创造有利环境[10]。聚甲酚磺醛与重组人干扰素α-2b几乎同期开始应用于CIN，为广谱杀菌剂。实践证明其对病变组织具高度选择性而对健康组织无影响，能有效逆转CIN进展，是目前干预CIN的重要药物之一。聚甲酚磺醛治疗CIN的具体机制为：①有携带负电荷的特性，使之可选择性的作用于发生坏死、病变的组织，加速这些组织的脱落；②携带负电荷能与宫颈部位中携带正电荷的蛋白质结合，从而引起蛋白质变性、凝固形成保护面，减少病原体对宫颈部位的侵袭[11]；③能促进肉芽组织增生修复宫颈创面，加速宫颈鳞状上皮再覆盖[12]；④呈酸性且具有抗菌活性，能促进阴道内环境恢复平衡[13]。可见，重组人干扰素α-2b与聚甲酚磺醛治疗CIN的机制不同，二者联合应用具有协同作用，事实上二者联合治疗宫颈炎已有文献报道[14-15]，结果显示联合应用效果更好。

3.3 早期CIN联合用药使疗效提高

本研究结果显示，观察组治疗后随访3个月时临床疗效显著优于对照组，提示联合用药逆转CIN的效果优于单用聚甲酚磺醛，更好的阻断了癌前病变进展；观察组宫颈糜烂样改变恢复光滑明显优于对照组。虽然“宫颈糜烂”已被认为宫颈部位正常形态之一[13]，但目前仍有不少学者[16]认为“宫颈糜烂”为宫颈癌发生的辅助因子，并且这种状态下宫颈抵抗力差，易发生感染，不利于宫颈疾病的恢复。以此来看，观察组宫颈糜烂样改变趋于光滑程度大于对照组仍然对患者有益。HPV转阴率观察组显著高于对照组，提示治疗CIN时不一定非得抗病毒但联合应用抗病毒治疗可明显增加CIN的临床疗效。此外，笔者认为聚甲酚磺醛虽非抗病毒药物，但其对宫颈及阴道内环境的作用可为机体自身清除HPV创造有利条件[10]，这应该就是该组在未使用抗病毒药物的情况下HPV转阴率仍有27.3%的主要原因。

综上所述，重组人干扰素α-2b与聚甲酚磺醛治疗CINⅠ～Ⅱ级的临床疗效确切。回顾本研究，笔者认为尚有改进之处：①治疗周期可进一步延长，从以往经验来看延长周期可提高疗效；②治疗后仅随访3个月，未观察复发情况，故远期疗效需要进一步的验证；③这两种药物的给药剂型也值得探索，剂型不同也可能对疗程产生影响，值得实践验证。期待以后的研究。

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[责任编辑：董 琳]

Clinical effectiveness of recombinant human interferon α-2b combined with policresulen for treating cervical intraepithelial neoplasiaⅠ-Ⅱ

XU Haiying, HU Junhua

MaternalandChildHealthCareHospitalofCixiCity,Zhejiang, 315300

Objective: To observe the clinical efficacy of recombinant human interferon α-2b combined with policresulen for treating cervical intraepithelial neoplasia(CIN)Ⅰ-Ⅱ. Methods: 200 women with CINⅠ-Ⅱwere divided into observation group and control group (100 cases in each group) according to single or double serial number of visiting doctor. Women in control group were given vaginal policresulen suppository once on alternate days, and women in observation group were given recombinant human interferon α-2b vaginal alternated with policresulen. After 3 courses of treatment and follow-up from 3 months, clinical efficacy, scope of cervical erosion, and rate of human papillary virus (HPV) eradication were compared between the two groups. Results: ①Data of 97 women in observation group were analyzed, and rate of effective, part effective and no effective was 48.45%, 25.77%, and 15.46%. Data of 95 women in control group were analyzed, and rate of effective, part effective and no effective was 30.53%, 33.68%, and 35.79%. The clinical efficacy of observation group was better than that of control group ( Ridit=10.34,P<0.05); ②Comparison of scope of cervical erosion, the rate of smooth cervix, slight erosion, moderate erosion, and severe erosion in observation group were 83.51%, 12.37%, 4.12%, and 0.00%, repectively, but those in control group were 68.42%, 17.89%, 10.52%, and 3.116%, repectively. The scope of cervical erosion of observation group was better than that of control group (Ridit=12.39,P<0.05); ③The rate of HPV eradication of observation group(87.91%) was higher than that of control group(27.27%) (χ2=67.58,P<0.05). Conclusion: Recombinant human interferon α-2b combined with policresulen for treating CINⅠ～Ⅱ has effective, so it is worthy to clinical application.

Cervical intraepithelial neoplasia; Recombinant human interferon α-2b; Policresulen

2016-10-10

2016-11-04

10.3969/j.issn.1004-8189. 2017.02