胰岛素抵抗对血糖正常孕妇妊娠结局的影响

孟喜燕，侯沃霖，黄亚绢

胰岛素抵抗对血糖正常孕妇妊娠结局的影响

孟喜燕1，侯沃霖2，黄亚绢1

(1.上海交通大学附属第六人民医院妇产科，上海 200233；2.上海市糖尿病临床医学中心 上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科，上海 200233)

目的 了解口服糖耐量试验(OGTT)中血糖正常的孕妇是否存在胰岛素抵抗，探究胰岛素抵抗与妊娠不良结局的关系。方法 选取2015年6月至2016年6月在上海交通大学附属第六人民医院产检并分娩的正常孕妇457例，随访孕妇分娩期的生化指标、分娩结局及新生儿的信息，按稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)将457例孕妇分成两组：正常组(HOMA-IR<2.8，n=399)和胰岛素抵抗组(HOMA-IR≥2.8，n=58)，分析两组之间的生化指标及妊娠结局。结果 457正常孕妇中有12.69%存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗组与正常组孕前BMI、收缩压比较差异有统计学意义(t值分别为-8.740、-2.438，均P<0.05)；生化指标中，高密度脂蛋白、尿酸、空腹胰岛素、1h胰岛素、2h胰岛素、空腹血糖、2h血糖、基础胰岛素分泌功能指数(HOMA-β)、混合胰岛素敏感性指数(ISIcomp)两组比较差异均有统计学意义(t值分别为3.004、-5.998、-22.533、-7.568、-8.744、-6.416、-2.411、-7.316、16.692，均P<0.05)；新生儿方面，胰岛素抵抗组新生儿体重比正常组稍高，差异有统计学意义(t=-2.742，P<0.05)。相关分析结果显示胰岛素抵抗与巨大儿及妊娠期高血压疾病的发生呈正相关(r值分别为0.106、0.125，均P<0.05)。回归分析结果显示胰岛素抵抗是巨大儿及妊娠期高血压疾病发生的危险因素之一(OR=2.601，95%CI为1.048～6.455；OR=9.092，95%CI为2.680～30.845)。两组巨大儿、妊娠期高血压疾病发生率比较差异有统计学意义(χ2值分别为4.526、16.516，均P<0.05)。结论 一部分血糖正常的孕妇存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是巨大儿、妊娠期高血压疾病发生的危险因素之一，提示减轻胰岛素抵抗可改善母婴结局。

血糖正常；胰岛素抵抗；妊娠期高血压疾病；巨大儿

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰岛素的靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素却产生的生理效应低于正常。非孕期关于胰岛素抵抗的研究大多集中在肥胖、2型糖尿病等代谢疾病，孕期关于胰岛素抵抗的研究大多集中在妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)方面，GDM的发生与胰岛素抵抗增加有关这一结论已得到公认[1]，但是对于糖耐量试验中血糖正常的孕妇孕中期的胰岛素分泌水平的相关研究并不多。本文旨在探索血糖正常的孕妇是否存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是否与妊娠不良结局相关。

1对象与方法

1.1研究对象

选取在上海交通大学附属第六人民医院产科产检并分娩的孕妇，排除年龄<18岁或≥45岁、孕周不能确定、多胎妊娠、促排卵或试管婴儿(in-vitro fertilization，IVF)妊娠、糖尿病、有多囊卵巢综合征病史及肝肾疾病史者。符合条件的457例孕妇于孕13周清晨空腹检测肝肾功能、血脂等生化指标，孕24～28周行75g口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)及胰岛素释放试验(空腹、0.5h、1h、2h、3h)。本研究符合本院人体试验委员会所制定的伦理学标准，对受试者已征得本人的知情同意。

1.2研究方法

1.2.1一般资料的收集

收集受试者年龄、身高、孕前体重及既往病史等，对所有孕妇整个孕期密切跟踪随访，定期进行产前检查，于孕13周左右开始建立产检病历，监测胎儿生长发育情况，记录妊娠并发症、妊娠结局及新生儿的信息。

1.2.2检测指标

胰岛素采用免疫发光法测定；血糖采用葡萄糖氧化酶法测定；肝肾功能采用酶法测定。

1.2.3诊断标准

10～12h禁食后行OGTT及胰岛素释放试验，排除GDM[2](正常上限空腹血糖5.1mmol/L，1h血糖10.0mmol/L，2h血糖8.5mmol/L，这3项值中1项达到或超过正常标准则诊断为GDM)；参照2002年贾伟平以稳态模式胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)诊断胰岛素抵抗的切点值，以HOMA-IR≥2.8作为胰岛素抵抗的诊断标准；在临产前胎膜破裂为胎膜早破；剖宫产除外前次剖宫产史、臀位、拒绝阴道试产等社会因素的剖宫产；胎儿体重达到或超过4 000g为巨大儿；早产指妊娠满28周至不足37周间分娩者；妊娠期高血压疾病分为以下四类[3]：子痫前期-子痫、妊娠期高血压、慢性高血压合并妊娠及慢性高血压并发子痫前期。

1.2.4观察指标的计算

身体质量指数(BMI)=体重/身高平方(kg/m2)，HOMA-IR=空腹血糖(FPG)×空腹胰岛素(FINS)/22.5；基础胰岛素分泌功能指数(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)=FINS×20/(FPG-3.5)；混合胰岛素敏感性指数(insulin sensitivity index composite，ISIcomp)=1 000/(FPG和FINS分别代表空腹血糖和空腹血胰岛素浓度，G和I分别代表OGTT各点血糖和血胰岛素的平均值)。

1.3统计学方法

2结果

2.1两组孕妇一般情况及生化指标比较

在457例血糖正常的孕妇中有58例(12.69%)存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗组58例，正常组339例。胰岛素抵抗组与正常组孕前BMI、收缩压比较差异有统计学意义(t值分别为-8.740、-2.438，均P<0.05)；生化指标中，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、尿酸、空腹胰岛素、1h胰岛素、2h胰岛素、空腹血糖、2h血糖、HOMA-β、ISIcomp两组比较差异均有统计学意义(t值分别为3.004、-5.998、-22.533、-7.568、-8.744、-6.416、-2.411、-7.316、16.692，均P<0.05)；新生儿方面，胰岛素抵抗组新生儿体重比正常组稍高，差异有统计学意义(t=-2.742，P<0.05)，说明胰岛素抵抗与新生儿体重有一定关系，见表1。

表1 胰岛素抵抗组与正常组孕妇生化指标的分析

(转下表)

(续上表)

项目正常组(n=399)胰岛素抵抗组(n=58)tP75gOGTT 空腹胰岛素(μIU/mL)7．75±2．7717．32±4．36-22．533<0．001∗ 1h胰岛素(μIU/mL)64．47±33．36104．09±57．49-7．568<0．001∗ 2h胰岛素(μIU/mL)51．58±33．80100．37±67．89-8．744<0．001∗ 空腹血糖(mmol/L)4．43±0．314．67±0．23-6．416<0．001∗ 1h血糖(mmol/L)7．58±1．267．74±1．32-0．8680．386 2h血糖(mmol/L)6．17±1．206．58±1．16-2．4110．016∗ISIcomp11．96±5．895．52±1．8616．692<0．001∗HOMA⁃β170．61±267．63308．75±101．324-7．316<0．001∗新生儿一般情况 新生儿体重(g)3343．39±405．023501．63±448．56-2．7420．006∗ 新生儿血糖(mmol/L)4．06±1．054．08±1．13-0．1550．877

注：*P<0.05。

2.2胰岛素抵抗与妊娠结局之间的相关分析

巨大儿及妊娠期高血压疾病的发生与胰岛素抵抗指数成正相关，有统计学意义(r值分别为0.106、0.125，均P<0.05)，说明随着胰岛素抵抗指数的增加，巨大儿、妊娠期高血压疾病的发生风险增加，见表2。

表2 胰岛素抵抗与妊娠结局之间的相关分析

Table 2 Correlation analysis of insulin resistance and pregnancy outcomes

注：*P<0.05。

2.3胰岛素抵抗与妊娠结局的回归分析

胰岛素抵抗是巨大儿(OR=2.601)、妊娠期高血压疾病(OR=9.092)的危险因素，见表3。

表3 胰岛素抵抗与妊娠结局的回归分析

Table 3 Regression analysis of insulin resistance and pregnancy outcomes

注：*P<0.05。

2.4两组不良妊娠结局发生率的比较

胰岛素抵抗组中胎膜早破、剖宫产、巨大儿、早产、妊娠期高血压疾病的发生率较正常组高，但是只有巨大儿、妊娠期高血压疾病发生率两组比较差异有统计学意义(χ2值分别为4.526、16.516，均P<0.05)，见表4。结合表2及表3可以得出胰岛素抵抗与巨大儿、妊娠期高血压疾病的发生相关。

表4 不良妊娠结局在两组间发生率的比较[n(%)]

注：*P<0.05。

3讨论

3.1 HOMA-IR诊断胰岛素抵抗的切点

正常葡萄糖-高胰岛素钳夹试验是目前公认的评价胰岛素敏感性的金标准，是判断机体是否存在胰岛素抵抗的重要手段，但是临床普及困难。Matthews等学者于1985年表明利用HOMA-IR评估正常人群及糖尿病人群的胰岛素抵抗状态与用钳夹技术测定的结果具有较好的相关性，随后Emoto于1999年在大样本研究中验证了这一观点并表明HOMA-IR可较好地运用于临床和流行病学调查，因此本研究用HOMA-IR反应胰岛素抵抗的程度。目前关于孕期胰岛素抵抗暂无明确的诊断标准，在大多数研究中，胰岛素抵抗的诊断切点都是基于参考人群HOMA-IR分布来定义，但由于影响因素如民族等的差异，诊断切点也有所不同，如2002年我国学者贾伟平以上海地区自然人群为研究对象表明诊断胰岛素抵抗的HOMA-IR切点值是2.8，而2010年Alireza等学者表明对于非糖尿病的伊朗人群诊断胰岛素抵抗的HOMA-IR切点值是1.8，因为本研究的研究对象均为亚裔且长期在上海居住的人群，故以HOMA-IR≥2.8作为诊断胰岛素抵抗的标准。本研究中胰岛素抵抗组糖耐量试验中各阶段胰岛素分泌水平几乎是正常组的两倍，HOMA-β明显比正常组高，而ISIcomp明显比正常组低，说明胰岛素抵抗组孕妇胰岛素抵抗的程度更明显，尽管孕中期血糖正常，但是随着妊娠的进展，胰岛素抵抗增加，对葡萄糖的耐受能力也有所下降，可能孕晚期血糖会出现异常，因此临床工作中要关注孕中期胰岛素分泌水平异常的孕妇。

3.2胰岛素抵抗与孕早期母体BMI、血脂及尿酸的关系

BMI是评估胰岛素抵抗的良好指标，尤其适合糖代谢异常人群胰岛素敏感性的评估。王蕴慧等[4]以妊娠期孕妇为研究对象，研究表明HOMA-IR与孕妇BMI呈正相关。本研究胰岛素抵抗组BMI比正常组水平高，与上述研究结果一致，提示孕期控制体重可以减轻胰岛素抵抗，预防妊娠不良结局的发生。尿酸是嘌呤代谢的最终产物，目前许多研究表明血清尿酸水平升高是胰岛素抵抗的独立危险因素。2009年Katherine以孕妇为研究对象表明血尿酸每升高39.5μmol/L，HOMA-IR会相应地升高1.40，并且随着BMI的增加，HOMA-IR与血尿酸水平的相关性显著增加。本研究同样显示尿酸在胰岛素抵抗组水平较高。正常妊娠时，由于激素及胎儿生长发育的需要，体内血脂发生变化，与非孕期差异较大[5]，目前认为IR与高胰岛素血症可使血中HDL浓度降低，并增加甘油三酯(triglyceride，TG)的合成，本研究中胰岛素抵抗组中HDL较低，且差异有统计学意义。根据对两组间生化指标分析，提示对于孕早期高BMI、高尿酸水平、低高密度脂蛋白水平的孕妇，在孕24～28周时不仅要行OGTT也要行胰岛素释放试验，及早发现胰岛素抵抗并适当干预，减少不良妊娠结局发生的风险，同时有必要对这类孕妇进行追踪，了解日后发生代谢综合征的风险。

3.3胰岛素抵抗与妊娠结局的关系

目前认为GDM可增加围产期母婴临床不良结局，包括流产、妊娠期高血压、子痫前期、胎儿宫内发育迟缓、巨大儿及新生儿低血糖、高胰岛素血症和产后发展为2型糖尿病等，严重影响母儿健康[6-7]。GDM以糖代谢紊乱及胰岛素抵抗为主要特点，推测上述妊娠结局与血糖或胰岛素抵抗相关，然而目前大多数研究集中在血糖与妊娠不良结局的关系上，如Lindqvist等[8]的研究表明OGTT中2h血糖水平与不良妊娠结局如大于胎龄儿、难产等密切相关。 然而排除高血糖的影响，胰岛素抵抗与妊娠结局的研究并不多，但是一项Meta分析则表明在孕早期胰岛素抵抗是复发性流产的危险因素[9]，并且Powe等[10]的研究通过对各阶段孕期的生化指标及新生儿结局比较，进一步表明胰岛素抵抗与大于胎龄儿、剖宫产、新生儿低血糖等妊娠不良结局显著相关，上述研究均提示胰岛素抵抗参与不良妊娠结局的发生。

3.3.1胰岛素抵抗与妊娠期高血压疾病的关系

关于胰岛素抵抗与妊娠期高血压发疾病相关的研究很多，目前认为高胰岛素通过提高交感神经系统活性及刺激血管活性物质如内皮素的分泌，进而使血管收缩发生高血压。Addison于2008年的研究表明胰岛素抵抗与高血压的发生发展密切相关，随后Negrato于2009年的一项前瞻性研究表明孕妇的收缩压及舒张压随着HOMA-IR数值的增加而增加，并且胰岛素抵抗增加妊娠期高血压疾病的发生风险，尤其是增加子痫前期的发生风险。本研究表1中胰岛素抵抗组收缩压水平明显比正常组高，与上述结果一致。子痫前期在妊娠期高血压疾病中占相当大的比例，Parretti等于2006年的研究表明，在子痫前期临床表现出现之前即可检测到胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可以作为预测子痫前期指标，说明胰岛素抵抗与子痫前期的发生发展有关。本研究同样表明胰岛素抵抗是妊娠期高血压疾病的危险因素。

3.3.2胰岛素抵抗与新生儿体重的关系

新生儿出生体重(neonatal birth weight，NBW)是衡量新生儿出生时生长发育及健康状况最为敏感的指标之一，同时反映宫内营养情况。胰岛素抵抗不能透过胎盘屏障，但是母体的胰岛素抵抗会影响胎儿的生长发育。胰岛素抵抗影响胎儿生长发育的原因可能是与胰岛素抵抗相关的糖代谢异常、脂质代谢紊乱及胰岛素抵抗产生高胰岛素血症均可刺激胎儿胰岛素分泌增加，促进蛋白合成，抑制脂肪合分解，使糖原和脂肪在胎儿各组织中增加，导致造成巨大儿的发生[11]。2009年Das的研究表明对于糖耐量正常孕妇HOMA-IR可以作为预测新生儿体重的一项指标，说明胰岛素抵抗与新生儿体重相关。本研究结果同样表明胰岛素抵抗组新生儿体重较高，在妊娠结局方面，随着HOMA-IR指数的升高，发生巨大儿的风险增加。通过本研究的分析，提示减轻胰岛素抵抗可以降低巨大儿及妊娠期高血压疾病发生的风险。

综上所述，以HOMA-IR≥2.8为诊断标准，一部分血糖正常的孕妇存在胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗是巨大儿及妊娠期高血压疾病发生的危险因素。这提示临床工作中不仅要关注孕期血糖水平，也要关注胰岛素分泌水平，必要时孕晚期复查OGTT了解血糖变化，并对存在胰岛素抵抗的人群进行适当的干预，如进行有氧运动等，以减轻胰岛素抵抗，改善母婴预后。

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[专业责任编辑：李春芳]

Influence of insulin resistance on pregnancy outcomes of pregnant women with normal glucose

MENG Xi-yan1, HOU Wo-lin2, HUANG Ya-juan1

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,theSixthPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200233,China;2.ShanghaiClinicalCenterforDiabetes’DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ShanghaiSixthPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200233,China)

Objective To investigate the insulin resistance of normal pregnant women in oral glucose tolerance test (OGTT) and to explore the relationship between insulin resistance and adverse pregnancy outcomes. Methods Totally 457 normal pregnant women who had prenatal examination and delivered in Shanghai Sixth People’s Hospital during June 2015 to June 2016 were selected. The biochemical indexes, delivery outcomes and neonatal information of the pregnant women during the delivery period were followed up. According to the homeostasis model assessment-insulin resistance index (HOMA-IR), the cases were divided into two groups, normal group (HOMA-IR<2.8, n=399) and insulin resistance group (HOMA-IR≥2.8, n=58). The biochemical indexes and pregnancy outcomes between two groups were analyzed. Results Among 457 normal pregnant women, 12.69% presented insulin resistance. There were significant differences in BMI and systolic blood pressure between insulin resistance group and normal group (tvalue was -8.740 and -2.438, respectively, bothP<0.05). In biochemical indexes, there were significant differences in high density lipoprotein, uric acid, fasting insulin, 1h insulin, 2h insulin, fasting blood glucose, 2h blood glucose, basal insulin secretion index, mixed insulin sensitivity index (tvalue was 3.004, -5.998, -22.533, -7.568, -8.744, -6.416, -2.411, -7.316 and 16.692, respectively, allP<0.05). The neonatal weight in insulin resistance group was slightly higher than that in normal group, and the difference was statistically significant (t=-2.742,P<0.05). Correlation analysis showed that insulin resistance was positively correlated with the occurrence of macrosomia and hypertensive disorder complicating pregnancy (rvalue was 0.106 and 0.125, respectively, bothP<0.05). The results of regression analysis showed that insulin resistance was one of the risk factors of macrosomia and hypertensive disorder complicating pregnancy (OR=2.601,95%CIranged 1.048 to 6.455;OR=9.092,95%CIranged 2.680 to 30.845). There were significant differences between two groups in the incidence of macrosomia and pregnancy induced hypertension (χ2value was 4.526 and 16.516, respectively, bothP<0.05). Conclusion Some of pregnant women with normal blood glucose suffer from insulin resistance. Insulin resistance is one of the risk factors of fetal macrosomia and hypertensive disorders complicating pregnancy, which suggests that relieving insulin resistance can improve maternal and neonatal outcomes.

normal blood glucose; insulin resistance; hypertensive disorder complicating pregnancy; macrosomia

2016-12-26

孟喜燕(1990-)，女，在读硕士研究生，主要从事围产医学的研究。

黄亚绢，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.04.011

R714

A

1673-5293(2017)04-0396-04