滋阴柔肝法联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎临床研究

钟利国

(长江大学临床医学院，荆州市第一人民医院，湖北 荆州 434000)

滋阴柔肝法联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎临床研究

钟利国

(长江大学临床医学院，荆州市第一人民医院，湖北 荆州 434000)

目的：观察滋阴柔肝法联合熊去氧胆酸对原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者的临床疗效。方法：将67例符合纳入标准的PBC患者随机分为观察组(34例)和对照组(33例)，观察组以滋阴柔肝为法自拟汤药联合熊去氧胆酸治疗，对照组采用熊去氧胆酸治疗，共治疗48周。观察两组患者治疗前后生化指标(TBIL、ALT、AST、ALP、GGT)、免疫球蛋白变化情况，比较两组中医临床症状疗效变化、不良反应发生率以及肝硬化发生率。结果：两组患者自24周起均能有效改善生化指标(P<0.05或P<0.01)，两组疗效差异无统计学意义(P>0.05)；观察组在临床症状改善、不良反应发生率方面自24周起优于对照组(P<0.05);观察组的肝硬化发生率在24周时与对照组差异不明显(P>0.05)，但48周时低于对照组(P<0.05)。结论：滋阴柔肝法联合熊去氧胆酸治疗PBC临床疗效理想，预后良好，值得临床推广和进一步研究。

原发性胆汁性胆管炎；滋阴柔肝；熊去氧胆酸；临床观察

原发性胆汁性胆管炎(PBC，primary biliary cholangitis)，原称“原发性胆汁性肝硬化”(PBC，primary biliary cirrhosis)，其病理变化为胆管炎期，汇管区周围炎期，进行性纤维化期及肝硬化期。近年来,随着早期诊断技术的提高，许多“原发性胆汁性肝硬化”患者仅有肝内胆管炎性破坏，而未至肝硬化之病理阶段，故更名为“原发性胆汁性胆管炎”[1-2]。临床上以熊去氧胆酸(UDCA)治疗PBC取得一定疗效，但UDCA不良反应无法避免，还有UDCA不应答等情况的发生[3]。笔者对未至肝硬化阶段的PBC患者，以滋阴柔肝法中药汤剂联合熊去氧胆酸治疗，在改善患者症状、延缓肝硬化发生方面均取得较好疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

2014年7月—2015年7月在湖北省荆州市第一人民医院就诊的符合纳入标准的PBC患者67例(男6例，女61例)，平均年龄(48.47±8.72)岁，病程(10.71±5.54)月。随机分为观察组34例(男3例，女31例)和对照组33例(男3例，女30例)，两组患者在年龄、性别、病程、病理分期、合并症、治疗前指标基线方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

参考2009年美国肝病研究学会(AASLD)标准[4]：1)生化显示难以解释以ALP升高为主的胆汁淤积；2)抗线粒体抗体(AMA)检测阳性；3)组织检查存在非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏。三者之中出现两条即可诊断。

1.3 纳入标准

1)所有患者符合上述AASLD标准；2)年龄20～65周岁之间；3)依从性良好，能够完成48周治疗方案者。

1.4 排除标准

1)不符合诊断标准者；2)合并病毒性肝炎、肝癌、胆结石等其他肝胆疾病者；3)已至病理Ⅳ期患者；4)妊娠、哺乳期或合并其他重大疾病患者;5)依从性差，未按规定服药或资料不全者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予优思弗(德国Losan Pharma GmbH，250 mg/粒，批准文号：H20100502)治疗，15 mg/(kg·d)。

观察组在对照组治疗基础上，以滋阴柔肝为法自拟药汤剂口服。组方：南沙参15 g，枸杞15 g，当归10 g，生地黄15 g，麦门冬10 g，柴胡10 g，炒白芍15 g，炙甘草8 g，郁金15 g，香附15 g，赤芍15 g，丹参10 g，连翘15 g，薄荷(后下)10 g。随症加减，水煎取汁，200 ml/次，每日3次。疗程48周。

2.2 观察指标及疗效判定

2.2.1 生化指标比较

比较治疗前、治疗24周、48周患者的生化指标，包括总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)，谷氨酰转肽酶(GGT)。

2.2.2 临床症状评分判定

对疲劳乏力、皮肤瘙痒、黄疸、腹胀、胁肋不适、食欲不振六个方面的临床症状，进行轻、中、重评定，并分别对应1、2、3分，比较治疗前后症状积分变化，以尼莫地平法进行疗效判定。临床症状积分治疗后比治疗前下降≥70%为显效；临床症状积分治疗后比治疗前下降≥30%，但<70%为有效；症状无减轻或症状积分减少<30%为无效。分别于治疗24周后、48周后进行评分判定。

2.2.3 不良反应比较

排除患者新发病症，统计服药期间不良反应发生频次，比较两组不良反应发生率。

2.2.4 肝硬化发生率

统计两组患者在第24周、第48周病情进展至病理Ⅳ期(肝硬化期)的人数，比较两组肝硬化患者发生率。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 两组治疗前后生化指标变化比较

治疗前两组生化指标无差异(P>0.05)，治疗24周后，两组均较治疗前有改善(P<0.05，或P<0.01)，组间比较无差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后生化指标变化比较

注：与同组治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01。

3.2 两组患者治疗前后症状变化比较

治疗后观察组(34例)中，显效24例，有效8例，无效2例，对照组(33例)中，显效15例，有效14例，无效4例，通过Rimit分析，P<0.05，见表2。

表2 两组治疗前后症状变化比较 (例)

注：与同时间对照组比较，*P<0.05。

3.3 两组患者不良反应发生率比较

治疗24周后，对照组腹泻4例次，腹痛2例次，皮疹2例次，心悸气短1例次；观察组腹泻2例次，头晕头痛1例次。两组比较，观察组的不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

3.4 两组患者肝硬化发生率比较

治疗24周后，对照组进展至肝硬化阶段患者2例，治疗组0例；治疗48周后，对照组进展至肝硬化阶段患者5例，治疗组1例。见表4。

表4 两组患者肝硬化发生率比较

注：与同时间对照组比较，*P<0.05。

4 讨论

原发性胆汁性胆管炎是以肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积为病理特征的一种自身免疫性疾病，随着疾病的进展，可发展至肝纤维化，肝硬化和肝衰竭[5]。有研究显示,运用UDCA积极治疗PBC，可以使非肝硬化阶段患者组织学改善[6]，此与传统医学“既病防变”之“治未病”相合。随着PBC的早期诊断，通过中西医途径遏制PBC患者进展至肝硬化阶段值得重视。

近年来，关于PBC的中医文献报道多聚焦于原发性胆汁性肝硬化，提出了肝郁脾虚、水湿内阻、肝肾阴虚、气滞血瘀等中医证候特点[7]，以及扶正化瘀[8]、清热解毒利湿[9]等治则治法。然而，笔者通过辨病、辨证与辨症相结合，认为原发性胆汁性胆管炎之病机主要为肝虚胆瘀。胆瘀者，胆汁淤积难出，久而壅遏成邪，侵袭肝胆而病。胆瘀之因，又由肝阴虚而起，盖肝体阴而用阳，肝阴不足则其用不能，肝失调达而疏泄不利致胆瘀之机，又多横侮脾土，故可见腹胀、食欲不振、泄泻等消化道症状；“肝为罢极之本”，肝虚则多乏力；又肝藏血，阴虚则热，故肝阴亏虚不能润而有口目干涩、干燥综合征等，血燥而致皮肤瘙痒。因此，在治疗上应该以滋肝阴为要，盖《类证治裁》言：“肝为刚脏，职司疏泄，用药不宜刚而宜柔，不宜伐而宜和。”肝阴虚之证，滋阴柔肝即为补，肝体得补，则肝用得复，条达疏泄之机正常方可治标治本。故笔者取一贯煎滋阴养肝之效以为主方，佐以炒白芍、炙甘草酸甘化阴增滋肝阴之效，又加柴胡、香附、郁金、薄荷理肝气助条达，以赤芍、丹参畅血通瘀，以连翘、薄荷清热解毒，除壅遏之邪。

有研究证明，滋阴清热诸药合用，有行养肝阴，滋肝体，达肝用，畅肝胆之功，一方面能解胆汁淤积之症，另一方面可能通过“滋阴”降低患者自身免疫反应的能力[10]，下调本病患者自身免疫反应。联用UDCA，可以在改善患者肝胆生化指标、临床症状方面均取得良好疗效(P<0.05或P<0.01)。虽然在改善患者生化指标方面未优于UDCA(P>0.05)，但能够更有效改善患者临床症状(P<0.05)，不良反应少(P<0.05)，而且能够有效延缓疾病进程，降低肝硬化发生率(P<0.05)，值得临床推广。

[1] 夏玉敬,周莹群,郭传勇.PBC命名共识解读：从原发性胆汁性肝硬化到原发性胆汁性胆管炎[J].世界临床药物,2015,36(12):793-796.

[2] 中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会感染病学分会.原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)[J].肝脏,2015,20(12):960-968.

[3] Dyson JK,Hirschfield GM,Adams DH,et al.Novel therapeutic targets in primary biliary cirrhosis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2015,12(3):147-158.

[4] 张程,卢永康.47例原发性胆汁性肝硬化的临床分析[J].东南国防医药,2016,18(1):82-83.

[5] 廖娇.扶正化瘀法联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床研究[D].武汉:湖北中医药大学,2014:2.

[6] 端木潜,何峰,王智胜,等.熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化1年总结报告[J].实用肝脏病杂志,2009,12(1):50-52.

[7] 李良学.原发性胆汁性肝硬化中医证候特点和调肝理脾方作用机理研究[D].太原:山西省中医药研究院,2015:12.

[8] 吴颖,姚定康,朱樑,等.熊去氧胆酸联合扶正化瘀胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化临床观察[J].中国中西医结合杂志,2012,32(11):1477-1482.

[9] 史文丽,张晓峰,李建宇,等.豨签二黄汤联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化患者40例临床观察[J].中医杂志,2014,55(19):1660-1663.

[10] 赖梅生.滋阴清热方对阴虚内热证SLE白细胞基因及蛋白表达谱的动态影响[D].广东:广州中医药大学,2007:24.

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钟利国(1970-)，男，硕士，副主任医师，主要从事中西医结合治疗肝病临床工作。

2016-08-30

R285.6

B

1002-2406(2017)03-0061-03

修回日期：2016-09-10