运动训练改善学习记忆能力障碍机制研究

裴明阳　段虎斌　李浩

[摘要] 学习记忆功能是大脑的高级神经功能之一，脑外伤、阿尔茨海默病、帕金森病等所致学习记忆能力障碍更成为对人们健康生活影响最严重和最持久的问题之一。有研究表明，長期足量的运动训练可提高学习记忆能力，但其具体机制仍不甚清楚。本文通过对影响学习记忆功能相关的中枢神经递质进行综述，增加对运动训练如何改善学习记忆障碍的进一步认识。

[关键词] 学习记忆功能；运动训练；中枢神经递质；海马组织

[中图分类号] G804.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）34-0161-04

The mechanism of sports training improve the ability of learning and memory

PEI Mingyang1 DUAN Hubin2 LI Hao1

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China； 2.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China

[Abstract] Learning and memory function is the brains advanced neurofunction， while it can be influenced by brain injury， Alzheimer's and Parkinson's disease and it is one of the most persistent problems. Studies have shown that long-term exercise can improve learning and memory function， but the specific mechanism is still unclear. This article through to research the central neurotransmitter to realize how sports training improve learning and memory disorder.

[Key words] Learning and memory function； Sports training； Central neurotransmitter； Hippocampus

创伤性脑损伤（TBI）的发生率占全身创伤发生率的第二位，死残率居全身创伤之首，中重度脑外伤所致学习记忆能力下降更成为对人们健康生活影响最严重和最持久的问题之一。有研究表明，运动训练可提高脑外伤后学习记忆能力[1]，但其具体机制仍不清楚。大脑海马组织是学习记忆功能相关的重要边缘系统，参与学习记忆的调节。规律足量的运动训练可提高海马组织脑源性神经营养因子（BDNF）、乙酰胆碱、多巴胺等表达[2]，进而改善脑外伤后所致学习记忆能力障碍。然而，运动训练的方式和时间对运动训练的效果也同样具有不可忽视的影响，多项研究证明，只有规律有效足量的运动训练方可提高学习记忆能力。

1 学习记忆功能的产生

1.1边缘系统与学习记忆功能的关系

大脑海马组织是学习记忆功能相关的重要边缘系统，参与学习记忆的调节。完整的边缘系统由皮质结构和皮质下结构两部分组成，皮质结构包括海马结构（海马和齿状回）、边缘叶（扣带回、海马回、海马回钩）、脑岛和额叶眶回后部等，皮质下结构包括杏仁核、隔核、视前区、丘脑上部、丘脑下部、丘脑前核、中脑被盖等。边缘系统不是一个独立的解剖学和功能性实体，它对学习记忆功能、内脏功能活动、躯体运动、内分泌活动、情绪活动等多种功能均有调节作用，但其具体的作用机制目前尚不十分明确。

1.2 学习记忆功能的产生机制

学习记忆能力的产生有着复杂的生物学机制，越来越多的研究表明，长期足量的运动训练可以改善学习记忆能力障碍，其发生机制也与多种因素有关，可能与海马脑区如乙酰胆碱（acetyl choline，ACH）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、Caspase-3、多巴胺（dopamine，DA）等中枢神经递质含量的改变有关，进而影响学习记忆能力。Becker 等[3]用损毁的方法观察不同脑区在空间学习记忆中的作用，发现只要海马系统完好，大鼠就可精确地完成空间迷宫任务。运动训练的方式和时间对运动训练的效果也同样具有不可忽视的影响，多项研究证明，只有规律、有效、足量的运动训练才可提高学习记忆能力。研究表明，只有当运动量达到一定强度才能引起脑神经产生生物学和行为学变化[4]。

2 BDNF与学习记忆功能的关系

2.1 BDNF

BDNF是一种促进神经生长活性的蛋白质，于1982 年由德国神经化学家Barde 等首次从猪脑中分离纯化出来。BDNF具有促进神经元胞体发育、刺激胞体发出突起和对突起延伸的作用，对神经元的生存、生长、分化和可塑性有重要影响，与学习记忆联系密切。TrkB是BDNF的特异性受体，分为全长受体和截断受体。BDNF与其特异性受体TrkB结合同时激活丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）MAPK/ERK通路及磷酯酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI-3K）PI-3K/AKT信号通路发挥对神经元的保护作用[5]。在大多数情况下MAPK途径是BDNF发挥作用的优势途径，对细胞存活起着重要的调节作用。BDNF激活MAPK/ERK通路，在CAMP反应元件结合蛋白（CREB）的丝氨酸位点激活CREB，CREB通过增加BDNF基因及抗凋亡蛋白基因BCL-2的表达促进神经细胞生存，增加突触可塑性及神经发生。

2.2 BDNF的作用机制

于玮等[6]研究表明，BDNF和TrkB受体的结合是海马长时程增强效应（LTP）产生的基础，LTP作为突触可塑性的重要标志，反映突触水平上信息的存储过程，被看作是学习记忆的生理学基础。运动训练可显著提高海马结构的齿状回和CA1区BDNF表达水平，与空间长期记忆的形成密切相关。Mu JS等[7]报道，在水迷宫测试中，给大鼠脑内注入抗 BDNF 的抗体可引起大鼠空间学习的损害。也有研究指出在被动回避学习中，保持力表现良好的大鼠与保持力表现差的大鼠比较，海马齿状回的 BDNF mRNA 的水平显著增加[8]。范杰诚等[9]通过对脑外伤大鼠进行为期4周的跑台运动训练，发现脑外伤大鼠的学习记忆能力显著提高，应用免疫组织化学方法检测大脑海马组织CA1区BDNF的表达情况，结果发现经运动训练的大鼠BDNF表达水平显著高于未经运动训练的大鼠，故推测运动训练提高学习记忆能力的机制可能与海马BDNF表达上调有关。Ogonovszky等[10]通过观察8周不同运动负荷的游泳训练对大鼠学习记忆能力的影响，并检测大鼠海马内BDNF的含量变化，结果亦表明规律的运动训练可提高大鼠的学习记忆能力和海马内BDNF的表达水平。

3 Caspase-3与学习记忆功能关系

3.1 Caspase-3

Caspases 是一大类凋亡调控基因，对神经元的凋亡起到关键的作用。Caspase-3 是细胞凋亡的核心，各种引起凋亡的因子均通过 Caspase-3发挥作用而引起细胞不可逆的凋亡。Caspase-3是天门冬氨酸（Asp）特异性半胱氨酸蛋白酶Caspase超家族较为活跃的成员，与细胞凋亡关系密切。在中枢神经系统中广泛表达，Caspase-3 在中枢神经系统的生长发育中起重要作用，其表达上调可导致细胞的凋亡，而海马区神经元细胞的凋亡可能影响学习记忆能力[11]。

3.2运动训练可影响Caspase-3的表达

郭燕舞等[12]于脑外伤后不同时间点用ABC法检测Caspase-3表达情况，结果发现，外伤后存在神经细胞凋亡和较高水平的Caspase-3活性片断的表达及神经功能损害，并发现Caspase-3抑制剂z-DEVD-fmk可抑制Caspase-3表达，并显著减少神经细胞凋亡和减轻神经功能损害。王茜等[13]通过研究发现，运动训练可降低海马CA1区Caspase-3的表达水平，提高血管性痴呆大鼠的学习记忆能力。海马是与学习记忆功能密切相关的区域，海马区Caspase-3的表达势必会影响到学习记忆功能。

4 乙酰胆碱（ACH）与学习记忆功能的关系

4.1中枢胆碱能神经元的分布

脑内胆碱能纤维和胆碱敏感细胞及受体只存在于海马-边缘系统中，与学习记忆功能有密切联系。海马中的胆碱能神经纤维主要由内侧隔核（MS）和斜角带垂直支（VDB）的胆碱能神经元发出的纤维投射而来，胆碱能投射系统对大鼠学习和记忆过程起非常重要的作用[14]。有研究表明，破坏大脑皮质及海马的胆碱能纤维投射，动物的行为和学习、记忆能力受到明显损害[15]。

4.2 ACHE与学习记忆功能的关系

潘学兵等[16]通过实验发现，大鼠学习记忆能力的下降与海马内的ACHE阳性纤维减少呈正相关。研究发现，青年期大鼠进行长期适量运动能促进大脑海马组织CA1、CA3区、齿状回分子层和运动、体感皮质第Ⅱ和第Ⅴ层乙酰胆碱酯酶（ACHE）纤维的增长，且明显高于同龄未运动训练组，同时可延缓衰老时胆碱能纤维的丢失[17]。脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD） 是指由脑内小血管（包括小动脉、微动脉、毛细血管和微静脉等）病变导致的疾病，主要引起皮质下多发点状缺血缺氧灶、微出血灶、腔隙性梗死、白质损伤等病理学改变，能导致中枢胆碱能系统中神经递质乙酰胆碱释放减少，进而影响学习、记忆、情感、人格等多方面行为功能。ACH是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一，广泛分布于乙酰胆碱能神经末梢中，ACH通过与M1型毒蕈碱乙酰胆碱受体结合，能激活细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）表达，有助于学习、记忆能力增强，如机体脑干、丘脑、基底节区、海马、杏仁核等部位缺乏ACH，则容易诱发运动、学习及记忆功能障碍如帕金森病、痴呆、抑郁症等。

5 DA与学习记忆功能的关系

5.1 DA的作用机制

多巴胺（DA）是哺乳动物大脑中主要的儿茶酚胺类神经递质，占脑内所有儿茶酚胺类神经递质含量的80%[18]，合成多巴胺的脑区及其纤维投射组成四条通路即：黑质、纹状体束，中脑边缘系统束，中脑皮质束，结节漏斗束。脑内多巴胺神经递质参与多项机体的病理生理过程，具有调节运动、情感、认知和学习记忆功能，而中脑皮质束这一通路主要涉及学习和记忆功能，脑内多巴胺含量的改变与学习记忆功能联系密切。有研究表明多巴胺D1受体的激活可以增强大鼠海马CA1区的LTP，并且明显改善空间学习记忆能力[19]。

5.2 DA与学习记忆功能的关系

徐波等[20]研究发现长期有氧运动能提高大鼠的学习和记忆能力，增强大鼠脑内纹状体、海马、前额叶皮层和伏隔核中多巴胺的代谢，提示DA可能对大鼠的学习记忆能力起到积极的调控作用。荣霏[21]也在实验中验证应用D1受体激动剂后，大鼠学习记忆能力得到部分恢复，伴随功能恢复的同时，大鼠前额皮质中DA含量及D1受体表达明显提高。以上研究足以表明在学習记忆形成的过程中，多巴胺神经递质起到很大的作用，其含量的变化亦可通过运动训练得到相应的改变。

6小结

有研究表明运动训练可以提高人的学习记忆能力，可能是通过促进新陈代谢、减少氧化应激以及增强海马区神经元突触的可塑性等改善学习记忆能力[22]。临床上，常采用高压氧配合康复锻炼改善脑外伤患者肢体活动、感觉、言语、学习记忆功能障碍。众所周知，脑外伤患者治疗过程中最重要和最困难的是对认知、情感和行为功能障碍的认识和处理，这些障碍往往难以诊断和定性，更难治疗，这些障碍的恢复时间较长，往往需要数月到数年，因此康复医疗的连续性需要得到高度重视。此外，Rhyu等[23]研究发现，猴子经过5周的有氧运动训练后，其学习记忆能力也明显提高，进一步证实运动训练可提高学习记忆能力，并指出其机制可能与改善脑缺血有关。

学习记忆能力的发生机制十分复杂，故而改善学习记忆能力障碍的机制也同样十分复杂。中枢神经递质通过自身含量的变化调控神经纤维之间突触数量的变化、神经细胞敏感性、神经纤维存活的数量等，从而调控学习记忆能力的改变。此外，尚有报道指出，颅内其他中枢神经递质如去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸（Glu）等均有助于促进学习记忆[2]，具体机制仍不甚清楚。规律有效的运动训练可以提高学习记忆能力不容置疑，但不同训练强度、不同训练方式对学习记忆的影响是否相同仍有待于进一步的研究。为保障运动训练的强度和效率，常用的运动训练方案有：跑台训练、网屏训练、平衡木训练和游泳训练等。

综上，随着现代分子生物技术的迅速发展，定时定量PCR（R-PCR）[24]、蛋白质芯片分析技术[25]以及蛋白质质谱技术[26，27]等广泛应用，实现了对学习记忆机制的研究从初级阶段到高级阶段的飞跃，必将推动对学习记忆机制更加深入的研究。

[参考文献]

[1] Iadecola C.The pathobiology of vascular dementia[J]. Neuron，2013，80（4）：844-866.

[2] 刁志勇. 运动训练促进学习记忆相关机制的研究评述[J].四川体育科学，2012，（1）：13.

[3] Becker JT，Walker JA，Olton DS. Neuroanatomical bases of spatial memory[J]. Brain Res，1980，200（2）：307-320.

[4] Ang ET，Dawe GS，Wong PT. Alterations in spatial learning and memory after forced exercise[J]. Brain Research，2006，1113（1）：186-193.

[5] 尹艷艳，李卫平，李维祖. 黄芪总苷对大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤后BDNF、TrkB和p75NTRmRNA表达的影响[J]. 中国药理学通报，2009，25（5）：672-676.

[6] 于玮，谢雯. 罗禹不同训练方式建立大鼠空间记忆后海马结构中BDNF表达的变化[J]. 华中科技大学学报（医学版），2015，（1）：3.

[7] Mu JS，Li WP，Yao ZB. Deprivation of endogenous brain-derived neurotrophic factor results in impairment of spatial learning and memory in adult rats[J]. Brain Res，1999， 835（2）：259-265.

[8] Ma YL，Wang HL，Wu HC. Brain-derived neurotrophic factor antisense oligonucleotide impairs memory retention and inhibits long-term potentiation in rats[J]. Neuroscience，1998，82（4）：957-967.

[9] 范杰诚，曾西，王留根，等. 跑台运动对轻度脑外伤大鼠空间学习记忆能力及海马脑源性神经营养因子表达的影响[J]. 中华物理医学与康复杂志，2014（11）：1-11.

[10] Ogonovszky H，Sasvari M，Dosek A，et al. The effects of moderate，strenuous，and overtraining on oxidative stress markers and DNA repair in rat liver[J]. Can J Appl Phy-siol，2005，30（2）：186-195.

[11] Boland K，Flanagan L，Prehn JH. Paracrine control of tissue regeneraion and cell proliferation by Caspase-3[J]. Cell Death Dis，2013（4）：725.

[12] 郭燕舞，杨鹏飞，徐如祥. caspase-3在脑损伤时的作用[J].广东医学，2004，（9）：13.

[13] 王茜，徐玉振，肖祥之，等. 运动训练对血管性痴呆大鼠学习记忆能力的影响[J]. 山东医药，2015（48）：10-15.

[14] Fitz NF，Gibbs RB，Johnson DA. Aversive stimulus attenuates impairment of acquisition in a delayed match to position T-maze task caused by a selective lesion of septo-hippocampal cholinergic projections[J]. Brain Research Bulletin，2006，69（6）：660-665.

[15] Bartus RT. The cholinergic hypothesis of geriatricmemory dysfunction[J]. Science，1982，217：408-412.

[16] 潘学兵，龙大宏，罗秀梅. 神经干细胞移植对192-IgG-saporin老年性痴呆模型鼠的学习记忆及海马胆碱能纤维的影响[J]. 解剖学研究，2007，（4）：243-246.

[17] 高谦，吴宗耀，姚志彬. 运动训练对小鼠脑局灶缺血后大脑皮质胆碱能纤维密度的作用[J]. 中国临床康复，2003，7（16）：14-17.

[18] 李泽清. 运动、多巴胺与学习记忆[J]. 体育科技文献通报，2014，（2）：59-62.

[19] Li S，Cullen WK，Anwyl IL，et al. Dopamine-dependent facilitation of LTP induction in hippocampal CA1 by exposure to spatial novelty[J]. Nat Neurosci，2003，6（5）：526-531.

[20] 徐波，季浏，林龙年，等. 游泳訓练对大鼠学习记忆和脑内神经递质的影响[J]. 中国运动医学杂志，2004，（3）：261-265.

[21] 荣霏. 前额皮质多巴胺D1受体对慢性睡眠剥夺大鼠学习记忆影响的机制研究[D]. 第二军医大学，2012.

[22] Motl RW，Sandroff BM，Benedict RH. Cognitive dysfunction and multiple sclerosis：Developing a rationale for considering the efficacy of exercise training[J]. Mult Scler，2011，17（9）：1034-1040.

[23] Rhyu IJ，Bytheway JA，Kohler SJ，et al. Effects of aerobic exercise training on cognitive function and cortical vascularity in monkeys[J]. Neuroscience，2010，167（4）：1239-1248.

[24] 曲政，王玉敏，李博涵. EGF/EGFR/ErbB2调控成釉细胞MMP-20基因表达的研究[J]. 牙体牙髓牙周病学杂志，2013，23（7）：128-131.

[25] 巩红飞，柳军玺，邸多隆. 蛋白质组学研究中的分离分析技术及其研究进展[J]. 氨基酸和生物资源，2014，36（2）：436-439.

[26] 成海平，钱小红. 蛋白质组研究的技术体系及其进展[J].生物化学与生物物理进展，2000， 27（6）：585-589.

[27] Quardroni M，James P. Proteomics and automation[J]. Electrophoresis，1999，20（4-5）：664-677.

（收稿日期：2016-09-06）