双抗血小板治疗中高危短暂性脑缺血发作非心房纤颤患者的疗效探讨

何国军+孙士富+左其龙+徐汉荣+龚筱倩+高阳

[摘要] 目的 探讨双抗血小板治疗在短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）中的疗效及安全性。 方法 方便选取该院2011年3月—2015年5月期间收治的56例中高危TIA非心房纤颤患者，随机均分为两组，对照组（19例）予以阿司匹林治疗，治疗组（37例）予以阿司匹林、氯吡格雷治疗，观察治疗90 d两组患者TIA复发、脑梗死事件、胃肠道反应、皮疹、脑出血的发生率。结果 两组患者治疗90 d后，对照组TIA复发率为42.1%、治疗组TIA复发率为8.1%，治疗组显著低于对照组（P=0.004）；对照组脑梗死发生率26.3%、治疗组脑梗死发生率5.4%，治疗组显著低于对照组（P=0.038）。对照组胃肠道反应发生率为10.5%、治疗组TIA复发率为8.1%，两组之间差异无统计学意义（P=0.557）；对照组皮疹发生率为5.3%、治疗组皮疹发生率为8.1%，两组之间差异无统计学意义（P=0.582）；两组患者均未发生脑出血。结论 阿司匹林联合氯吡格雷治疗中高危TIA非心房纤颤患者是有效的，且是安全的。

[关键词] 短暂性脑缺血发作；抗血小板；治疗

[中图分类号] R743.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2016）12（c）-0017-04

[Abstract] Objective To observe the dual antiplatelet therapeutic effect and safety of aspirin clopidogrel in the transient ischemic attack（TIA） with non-atrial fibrilation. Methods Convenient selected 56 cases of patients with high risk of TIA with non atrial fibrillation were divided two groups from March 2011 to May 2015 in our hospital. They were control group （19cases） and treatment group（37cases）. Control group was administered aspirin. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel was administered in treatment group. The primary outcome was rate of recurrence of TIA， cerebral infarction， gastrointestinal tract reaction， erythra， and cerebral hemorrhagic during 90 days. Results Rate of recurrence of TIA was 42.1% in control group， as compared with 8.1% in treatment group（P=0.004）. Rate of cerebral infarction was 26.3% in control group， as compared with 5.4% in treatment group（P=0.038）. Rate of gastrointestinal tract reaction was 10.5% in control group， as compared with 8.1% in treatment group，the difference was statistically significant（P=0.557）. Rate of erythra was 5.3% in control group， as compared with 8.1% in treatment group，the difference was statistically significant（P=0.582）. There were no occurrence of cerebral hemorrhagic in two groups. Conclusion Dual antiplatelet therapy was effective and safe in midst and high-risk TIA patients with non-atrial fibrilation.

[Key words] Transient ischemic attack；Antiplatelet；Therapy

短暫性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是老年人常见的急性缺血性脑血管病。有研究显示，首次发生TIA后，约10%～20%的患者在90 d内发生脑梗死，其中大多数的脑梗死事件发生于48 h以内[1-2]。因此，对于TIA患者及时诊疗在临床上至关重要，该研究组对方便选取该院2011年3月—2015年5月期间收治的56例中高危TIA非心房纤颤患者做了一次顾性分析，旨在探讨双抗血小板治疗（阿司匹林联合氯吡格雷）在TIA中的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究方便收集自2011年3月—2015年5月在盐城市第一人民医院神经内科住院的TIA非心房纤颤患者，诊断均符合1995年中华医学会全国第四届脑血管病会议制定的脑血管诊断标准。

纳入标准：按Johnston 等提出的ABCD2 评分对入选的TIA患者进行评分：①年龄：1分，≥ 60 岁；②血压：1分，TIA发作后首次收缩压≥ 140 mmHg 和（或）舒张压≥ 90 mmHg；③1分，糖尿病；④临床特征：2分：一侧肢体无力，1分：言语障碍、但无肢体无力；⑤症状持续时间：2分，≥ 60 min，1分，10～59 min。ABCD2 评分7分[3]。TIA 患者根据发生脑卒中的风险程度分为：低危组：0～3 分，中高度组：4～7 分，然后对中高度危组56例患者根据药物使用情况分为两组，即对照组：阿司匹林组（19例）、治疗组（双抗血小板治疗组）：阿司匹林+氯吡格雷组（37例）。endprint

排除标准：心房纤颤患者；严重心、肺、肝、肾功能不全；阿司匹林、氯吡格雷过敏患者史；出血性疾病、胃溃疡患者；经头颅MRI/CT诊断急性脑梗死患者。

1.2 临床治疗方法

所有患者均对病因进行常规治疗，包括高血压，血压的控制为收缩压<140 mmHg、舒张压<90 mmHg；治疗心律失常、心脏瓣膜病；调理血脂、稳定斑块，使胆固醇<6.0 mmol/L、LDL<1.7 mmol/L；糖尿病患者控制血糖在<6.3 mmol/L；肥胖患者控制体重，戒烟戒酒等；如存在颅外血管狭窄者超过70%，予以支架植入术。与此同时，治疗组予氯吡格雷（国药准字J20130083）75 mg/d（20：00）、口服、持续90 d，外加阿司匹林肠溶片（国药准字J20130078），首次300 mg，而后100 mg/次、1次/d、口服、持续90 d；对照组予阿司匹林肠溶片，首次300 mg，而后100 mg/次、1次/d、口服、持续90 d。

1.3 疗效评定

观察90 d治疗期间TIA复发率及脑梗死的发生率。

1.4 安全性评定

观察90 d治疗期间胃肠道反应、皮疹、脑出血的发生率。

1.5 统计方法

应用SPSS 13.0统计软件进行数据处理。计数资料采用χ2检验或确切概率法分析，计量资料采用独立样本t检验比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄、性别、高血压病史、收缩压水平、糖尿病病史、高血脂症病史、吸烟史、房颤史、入院时血糖值、BMI指数、ABCD2评分等比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1、表2。

2.2 两组患者TIA复发、脑梗死事件的比较

两组患者治疗90 d后，对照组TIA复发率为42.1%、治疗组TIA复发率为8.1%，治疗组显著低于对照组（P=0.004）；对照组脑梗死发生率26.3%、治疗组脑梗死发生率5.4%，治疗组显著低于对照组（P=0.038），见表3。

2.3 两组患者治疗90 d不良事件的比较

两组患者治疗90 d后，对照组胃肠道反应发生率为10.5%、治疗组TIA胃肠道发生率为8.1%，两组之间差异无统计学意义（P=0.557）；对照组皮疹发生率为5.3%、治疗组皮疹发生率为8.1%，两组之间差异无统计学意义（P=0.582）；两组患者均未发生脑出血，见表4。

3 讨论

TIA是指因脑血管病变引起的短暂性、局限性脑功能缺失或视网膜功能障碍。TIA的发病与动脉粥样硬化、动脉狭窄、心脏病、血液成分改变及血流动力学变化等多种病因及多种途径相关，最常见的原因为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性疾病。血小板在动脉粥样硬化血栓形成和发展中起着重要作用。TIA在中国的发生率尚未有报道，不过根据国外的研究，预计中国的发生率为2/106，TIA患者增加了随后的脑卒中风险，如果没有预防措施，约10%～20%的患者在90 d内发生脑梗死，其中大多数的脑梗死事件发生于48 h以内[1-2]，TIA患者每年发生严重的血管事件的机会是4%～16%[4]。

因此，及早针对病因进行对症治疗，迅速控制TIA，防止脑梗死发生是防治缺血性脑血管病的重要原则。抗血小板治疗是非心源性栓子卒中二级预防主要措施。目前国内临床常用抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷。阿司匹林作为环氧化酶抑制剂，能够阻断血栓素A2合成，抑制血小板粘附聚集活性。阿司匹林其他作用包括介导血小板抑制的嗜中性一氧化氮/环磷酸鸟苷以及参与各种凝血级联反应和纤溶过程。故阿司匹林是脑卒中二级预防的常规处方用药，在一些二级预防试验中减少血管事件发生率为13%～19%[5]。氯吡格雷作为P2Y12受体拮抗剂，能够协同阿司匹林抑制血小板聚集[6-7]。在2014年AHA/ASA指南中，对于微小缺血性脑卒中或TIA患者，已慎重推荐24 h內予双抗血小板疗法[8]；而在2013年的脑卒中二级预防指南中尚没有推荐双抗血小板治疗[9]。

近期Wang YJ等[10]在国内通过多中心随机双盲对照研究高危TIA及微小梗死患者，分为氯吡格雷联合阿司匹林组、阿司匹林组，前者脑梗死发生率为8.2%，颅内出血发生率为0.3%，后者分别为11.7%、0.3%，其结论为对于微小急性脑卒中或TIA患者，阿司匹林联用氯吡格雷可显著减低再次脑卒中的风险，同时不增加出血事件发生的风险。在该研究中，阿司匹林联合氯吡格雷组与单用阿司匹林组比较，能显著降低TIA的复发率及脑梗死的发生率，两组患者在不良事件方面：如皮疹、胃肠道反应、颅内出血差异无统计学意义。该研究与之相比较，结果基本一致。该研究治疗90 d后，双抗血小板组脑梗死发生率5.4%，阿司匹林组脑梗死发生率为26.3%，差异有统计学意义，分析为研究对象为中高危TIA非心房纤颤患者所致可能较大。

综上所述，双抗血小板疗法治疗中高危TIA非心房纤颤患者是有效的，且是安全的。

[参考文献]

[1] Redgrave JN，Courts SB， Schulz UG，et al.Systematic review of associations between the presence of acute ischemic 1esions on diffusion-weighted imaging and clinical predictors of early stroke risk after transient ischemic attack[J].Stroke， 2007，38：1482-1488.

[2] Kleindorfer D， Panagos P， Pancioli A， et al. Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study[J]. Stroke， 2005，36：720-723.endprint

[3] Johnston SC.Rothwell PM.Nguyen—Huynh MN，et al.Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischemic attack[J].I.ancet，2007，369：283-292.

[4] Antithrombotic Trialists Collaboration： Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death， myocardial infarction， and stroke in high risk patients[J]. BMJ，2002，324：71-86.

[5] C Baigent，L Blackwell，R Collins，et al.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease： collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials[J]. Lancet， 2009，373（9678）：1849-1860.

[6] Wang Z， Xu C， Wang P， et al. Combined clopidogrel-aspirin treatment for high risk TIA or minor stroke does not increase cerebral microbleeds[J]. Neurol Res， 2015，37： 993-997.

[7] Zeus T， Ketterer U， Leuf D， et al.Safety of percutaneous coronary intervention in patients with acute ischemic stroke/transient ischemic attack and acute coronary syndrome[J].2016，105：356-363.

[8] Kernan WN， Ovbiagele B， Black HR，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack： a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2014，45： 2160-2236.

[9] Kern R， Nagayama M， Toyoda K，et al.Comparison of the European and Japanese guidelines for the management of ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis，2013，35： 402-418.

[10] Wang YJ， Wang YL， Zhao XQ， et al.Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. N Engl J Med， 2013，369：11-19.

（收稿日期：2016-09-26）endprint