妥洛特罗贴剂佐治复合病因儿童慢性咳嗽的临床研究

吴文红　吴海谊　谢文锐

[摘要]目的 探索妥洛特罗贴剂佐治儿童复合病因慢性咳嗽的临床研究，以及对哪种复合病因慢性咳嗽效果最好，为指导合理治疗复合病因儿童慢性咳嗽提供治疗思路和依据。方法 选取2014年7月～2016年1月我院儿童慢性咳嗽门诊复合病因慢性咳嗽患儿128例，根据慢性咳嗽的不同病因随机分为治疗组（67例）和对照组（61例），其中治疗组包括咳嗽变异性哮喘合并上气道咳嗽综合征23例（A1组），上气道咳嗽综合征26例（B1组）、咳嗽变异性哮喘18例（c1组），对照组包括咳嗽变异性哮喘合并上气道咳嗽综合征20例（A2组），上气道咳嗽综合征24例（B2组）、咳嗽变异性哮喘17例（c2组），治疗组和对照组患儿均给予统一的扩张支气管、抗过敏、抗感染治疗、祛痰药进行治疗，而治疗组加用妥洛特罗贴治疗。比较治疗组与对照组治疗后的临床疗效、肺功能指标（PEF和PEFR）、咳嗽症状评分及喘息发作次数、呼吸道感染次数的变化情况，以及治疗组不同疾病类型的临床疗效，并对用药安全性进行观察。结果 治疗后，治疗组临床总有效率达89.55%，显著高于对照组（P<0.05）；治疗组肺功能指标PEF较治疗前及对照组显著升高，而PEFR较治疗前及对照组明显降低，差异具有显著性（P<0.05）；治疗组患儿咳嗽症状评分及喘息发作次数、呼吸道感染次数治疗后明显降低且显著低于对照组，组间对比分析显示差异具有显著性（P<0.05）。对治疗组不同复合病因疾病患儿治疗后的临床疗效进行比较，结果显示，C1组治療后的总有效率最高，达94.44%，均显著高于A1组、B1组。C1组患儿的PEF升高最显著，PEFR也显著低于其他两组（P<0.05）。且两组患儿治疗过程中均未出现皮疹、头痛、恶心等明显异常。结论 妥洛特罗贴剂对慢性咳嗽治疗效果有效，尤其对单纯性咳嗽变异性哮喘效果良好，其它合并病效果欠佳，咳嗽变异性哮喘合并上气道咳嗽综合征引致的慢性咳嗽需综合治疗。

[关键词]妥洛特罗贴；慢性咳嗽；咳嗽变异性哮喘；上气道咳嗽综合征

儿童慢性咳嗽是儿科的常见病，多发病。据统计每天就诊儿童中有70%～80%是以发热伴咳嗽或单纯咳嗽就诊，张莉等报道中山地区2～12岁儿童慢性咳嗽的总患病率达6.587%，根据“中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组”所做的一个大样本调查结果显示，中国儿童慢性咳嗽的病因构成比前3位的分别是咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征（UACS）、呼吸道感染和感染后咳嗽，其他多病因者中上气道咳嗽综合征合并咳嗽变异性哮喘占一定的比例。对于复合型病因引起的慢性咳嗽治疗难度较大。妥洛特罗是一种中长效、高选择性B2受体激动剂，妥洛特罗贴剂是以妥洛特罗为主要成分的透皮吸收型药物。国内外均有报道，妥洛特罗贴剂在辅助治疗单纯的咳嗽变异性哮喘、感染后咳嗽、上气道咳嗽综合征所致的慢性咳嗽、婴幼儿喘息性疾病等疗效均较好。但均尚未见有探讨敷贴妥洛特罗贴剂辅助治疗复合病因慢性咳嗽的报道，尤其是儿童咳嗽变异性哮喘合并上气道咳嗽综合征引致慢性咳嗽的相关报道。本研究旨在探讨复合病因慢性咳嗽的治疗方法，尤其是妥洛特罗贴佐治儿童咳嗽变异性哮喘并上气道咳嗽综合征引起的慢性咳嗽的临床可行性，现报道如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

选取2014年7月～2016年1月我院儿童慢性咳嗽门诊复合病因慢性咳嗽病例128例，其中男68例，女60例。年龄4～12岁，平均（7.2±1.3）岁。所有人选患儿均符合根据《中华儿科杂志》2008年颁布的《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》（试行）的慢性咳嗽的标准；所有患儿发病前2周均未用过全身糖皮质激素、B2受体激动剂及氨茶碱等；试验前所有患儿的血常规、肝肾功能、心肌酶谱、血电解质及心电图检查均正常。其家长知情同意并愿意接受门诊随访和（或）电话随访、配合研究的完成。根据慢性咳嗽的不同病因将128例患儿随机分为治疗组（67例）和对照组（61例），其中治疗组包括咳嗽变异性哮喘合并上气道咳嗽综合征23例（A1组），上气道咳嗽综合征26例（B1组）、咳嗽变异性哮喘18例（C1组），对照组包括咳嗽变异性哮喘合并上气道咳嗽综合征20例（A2组），上气道咳嗽综合征24例（B2组）、咳嗽变异性哮喘17例（c2组），其中治疗组男38例，女30例，平均年龄（7.1±1.2）岁。对照组男30例，女30例，平均年龄（73±1.4）岁。治疗组与对照组患儿的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无显著性（P>0.05）。本研究经伦理委员会支持，入选患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2治疗方法

两组患儿均给予统一的扩张支气管、抗过敏、抗感染治疗、祛痰药，嘱家长两周后复诊。复诊时明确病情缓解，则告知治疗方案。两组均给予雾化吸人布地奈德混悬液（1mg/支，阿斯利康制药有限公司）12周。雾化方案：前两周早晚各1次，每次吸入布地奈德混悬液ling；第3、4周早晚各1次，每次吸入0.5 mg；接下来的8周每晚1次，每次吸入0.5 mg。治疗组加用妥洛特罗贴剂[日东制药（苏州）有限公司，J20140026，规格：0.5mg/贴]。用法用量：于每晚1贴，贴于前胸、后背及上臂部均可。每晚睡前清洁皮肤后贴于后背1贴，第2天晚上睡前更换新贴，共用12周。如果在治疗期间患儿出现咳喘发作、喘息明显，可临时加用特布他林雾化液（5mg/支，阿斯利康制药有限公司），用法为每次2.5mg，每日2次，使用时间根据实际情况而定；若用药后仍有咳喘，可加用孟鲁司特钠（4mg/片，杭州默沙东制药有限公司），用法为每晚1片，1周为1个疗程。家长需记录下用药量和用药时间。分别在复诊后的2、4、6、8、10、12周进行电话随访，在此期间可根据实际情况来门诊随访。

1.3临床疗效评价

临床控制：咳嗽消失，或偶有轻微咳嗽，可自行缓解；显效：咳嗽较治疗前减少明显，或偶有咳嗽可经支气管扩张剂缓解；好转：咳嗽较治疗前有所缓解，仍需使用支气管扩张剂；无效：咳嗽较前无改善或加重。

1.4咳嗽症状评分

以无咳嗽症状记0分，出现间断性咳嗽记1分，出现昼夜咳嗽频繁或阵咳，影响学习和睡眠记3分，在此之间的症状记2分。

1.5肺功能评价

采用峰流速仪测试PEF（最大呼气流量），并观察呼气峰流量变异率（PEFR），以反映肺功能的变化。PEF要求患儿用力呼气，每天家长记录。PEFR=（日内最高PEF-日内最低PEF）/同日内PEF均值×103%。

1.6观察指标

比较各组患儿治疗后的临床疗效，及各组治疗前后肺功能指标的变化情况、每年喘息的发作次数、呼吸道感染次数，并记录治疗期间有无发生不良反应，并进行用药安全性观察。

1.7统计学方法

通过应用SPSS16.0软件作统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1两组临床疗效评价

2.1.1两组患儿治疗后的临床疗效比较 治疗后，治疗组临床总有效率达89.55%，显著高于对照组未应用妥洛特罗贴剂治疗的总有效率77.05%，两组比较，差异具有显著性（x2=6.342，P<0.05）。见表1。

2.1.2两组治疗前后肺功能指标的变化情况比较 治疗前，治疗组与对照组的肺功能指标PEF、PEFR无显著性差异（P>0.05）。治疗后，治疗组肺功能指标PEF较治疗前及对照组显著升高，而PEFR较治疗前及对照组明显降低，差异具有显著性（P<0.05）。见表2。

2.1.3两组咳嗽症状评分及喘息发作次数、呼吸道感染次数比较 治疗前，治疗组与对照组的咳嗽症状评分及喘息发作次数、呼吸道感染次数无显著性差异（P>0.05）。治疗后，治疗组患儿咳嗽症状评分及喘息发作次数、呼吸道感染次数明显降低且显著低于对照组，组间对比分析显示差异具有显著性（P<0.05）。见表3。

2.2不同病因患儿的临床治疗效果比较

2.2.1治疗组不同病因患儿的临床疗效比较 对治疗组不同复因病因患儿（A1组、B1组、C1组）治疗后的临床疗效进行比较，结果显示，C1组18例咳嗽变异性哮喘患儿治疗后的总有效率最高，达94.44%，分别显著高于A1组、B1组，差异具有显著性（X2=4.23，7.82，P<0.05）。见表4。

2.2.2治疗组不同病因患儿治疗后肺功能指标的变化情况比较 治疗前，同时对治疗组不同复因病因患儿的肺功能指标PEF、PEFR比较，差异无显著性（P>0.05）。治疗后，A1、B1、C1组三组的PEF分别较治疗前显著升高，其中以C1组PEF升高最显著，与其他组比较，差异具有显著性（P<0.05）。而三组治疗后的PEFR分别较治疗前明显降低，且以C1组治疗后的PEFR降低最显著，与其他组比较，差异具有显著性（P<0.05）。见表5。

2.2.3治疗组不同病因患儿治疗后咳嗽症状评分及喘息发作次数、呼吸道感染次数比较 治疗前，治疗组患儿咳嗽症状评分及喘息发作次数、呼吸道感染次数与对照组比较，差异不明显（P>0.05）。治疗后，治疗组患儿咳嗽症状评分及喘息发作次数、呼吸道感染次数明显降低且显著低于对照组，组间对比分析显示差异具有显著性（P<0.05）。见表6。

2.3用药安全性观察

两组患儿治疗过程中均未出现皮疹、头痛、恶心等明显异常。

3.讨论

咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征均为导致儿童慢性咳嗽的重要原因，其中咳嗽变异性哮喘在我国占慢性咳嗽的34%，如不干预，约有30%～40%的患者可发展为典型哮喘。B2受体激动剂是目前缓解哮喘急性症状的首选药物，妥洛特罗作为B2受体激动剂之一，对B2受体有较高的选择性激动作用，具有较强的扩张支气管平滑肌，促进呼吸道纤毛运动和镇咳的作用。汤昱等将确诊的60例咳嗽变异性哮喘患儿随机分为两组，治疗组与对照组各30例，对照组常规治疗（口服孟鲁司特及抗组胺药物），治疗组除以上常规治疗外每晚应用妥洛特罗贴剂经皮给药，结果显示妥洛特罗贴剂在缩短咳嗽时间方面起效快，1周肺功能情况改善明显，临床疗效显著。储毅将100例咳嗽变异性哮喘患儿随机分成试验组和对照组，每组各50例，两组均给予抗组胺药和选择性白三烯受体拮抗剂，试验组加用妥洛特罗贴剂，治疗后结果显示妥洛特罗贴剂治疗咳嗽变异性哮喘疗效显著，安全可靠。周辉等将74例CVA患儿随机分为对照组36例予吸入沙丁胺醇，治疗组38例每晚用妥洛特罗贴片贴于患儿胸前或背部，每日更换1次，疗程5天。结果发现妥洛特罗贴片治疗小儿咳嗽变异性哮喘疗效确切，且不良反应少。熊琴等将122例轻中度婴幼儿喘息性疾病患儿随机分为治疗组和对照组。治疗组62例，对照组60例，两组均给予布地奈德溶液2mL雾化吸入及止咳化痰对症处理，合并感染者使用抗生素。对照组同时加入硫酸特布他林溶液lmL雾化，每日3次；治疗组采用妥洛特罗贴剂0.5mg，睡前一贴，结果发现妥洛特罗贴剂联合布地奈德雾化吸人治疗轻中度喘息性疾病安全可靠，疗效显著。谢志超为观察妥洛特罗贴辅助治疗小儿喘息性疾病的疗效及安全性，以2012年1～8月在东莞市人民医院儿科接受治疗的小儿喘息性疾病患儿92例为研究对象，进行随机分组，两组均给予常规综合治疗，对照组加用沙丁胺醇联合雾化吸入；治疗组加用妥洛特罗贴，观察两组患儿治疗前后血IgE值、外周血EOS（嗜酸性粒细胞）计数的变化，并比较两组症状持续时间、治愈天数及不良反应等指标的差异。结果发现采用妥洛特罗贴辅助治疗小儿喘息性疾病，其临床疗效与沙丁胺醇相当且副作用少，同时可有效降低患儿血IgE、外周血EOS水平，改善患儿免疫状态，与激素联用具有良好的协同抗炎作用，对治疗小儿喘息性疾病安全有效。国外，Fuiimori K采用妥洛特罗贴剂治疗咳嗽变异性哮喘患者，并探讨妥洛特罗贴剂对咳嗽变异性哮喘咳嗽分数和呼气峰流速（PEF）的效果，Niimi A为了更好地了解日本咳嗽的原因，进行日本患者的多中心流行病学研究。研究涉及日本五个不同的区域七家机构，并于2009年3月进行了超过1年，患者年龄≥16，咳嗽迁延数≥3周符合参与多中心的资格。咳嗽的频率和严重程度采用问卷调查评估，并通过实验室试验以便鉴别诊断。结果共对313例患者进行评估，咳嗽症状平均时间为（192.1±558.4）d。咳嗽变异性咳嗽（CVA）是慢性咳嗽（42.2%）最常见的原因，其次是咳嗽为主的哮喘（CPA）（28.4%），过敏性咳嗽（7.3%），慢性阻塞性肺疾病（6.0%）。不明确诊断患者采用透皮B.受体激动剂制剂妥洛特罗贴剂进行治疗，持续1～2周。透皮妥洛特罗可以改善CVA或CPA患者咳嗽评估，使这些疾病快速诊断。这些结果表明，CVA和CPA是持续≥3周咳嗽的主要原因。本研究結果显示，治疗后，治疗组临床总有效率达89.55%，显著高于对照组（P<0.05）。且对治疗组不同复合病因慢性咳嗽患儿治疗后的临床疗效进行比较，结果显示，C1组治疗后的总有效率最高，达94.44%，分别显著高于A1组、B1组。且治疗组患儿治疗后的肺功能指标PEF较治疗前及对照组显著升高，而PEFR较治疗前及对照组明显降低，而C1组患儿的PEF升高最显著，PEFR也显著低于其他两组（P<0.05）。且治疗组患儿治疗后的咳嗽症状评分及喘息发作次数、呼吸道感染次数明显降低且显著低于对照组，两组患儿治疗过程中均未出现皮疹、头痛、恶心等明显异常。说明妥洛特罗贴剂对慢性咳嗽治疗效果有效，尤其对单纯性咳嗽变异性哮喘效果良好，其它合并病效果欠佳，咳嗽变异性哮喘合并上气道咳嗽综合征引致的慢性咳嗽需综合治疗。