碘油联合Embosphere微球对肝癌患者TACE疗效及预后的影响

陆小华　朱小庆　储玉山

[摘要] 目的 探討碘油联合Embosphere微球对行TACE肝癌患者的疗效及预后。 方法 选取南通大学附属医院2010年1月～2012年6月接收的肝癌患者62例作为研究对象，随机分为对照组与联合组，对照组患者TACE治疗中使用碘油栓塞，联合组使用碘油联合Embosphere微球栓塞，对比两组患者治疗前后肿瘤体积变化、治疗前及治疗后4周的甲胎蛋白（AFP）、肝功指标水平，并对1、3、5年生存率及不良反应发生率进行统计。 结果 联合组患者治疗后肿瘤体积明显小于对照组（P < 0.05）；两组患者治疗后血清AFP水平较治疗前均显著下降（P < 0.05），联合组患者治疗后血清AFP水平低于对照组（P < 0.05）；治疗后两组患者谷丙转氨酶（ALT）水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；联合组患者治疗后谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）水平与对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；联合组患者治疗后平均生存时间为（47.21±6.32）个月，中位生存时间为（56.42±6.36）个月；对照组平均生存时间为（30.65±4.52）个月，中位生存时间位（18.69±4.38）个月；两组患者治疗后1、3、5年生存率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；对照组患者不良反应发生率（93.55%）与联合组（90.32%）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 碘油联合Embosphere微球可使行TACE治疗的肝癌患者肿瘤缩小明显，远期生存率提高，值得临床推广。

[关键词] 肝癌；碘油；三丙烯微球； 经动脉化学栓塞

[中图分类号] R734 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（c）-0186-05

[Abstract] Objective To explore the influence of iodine oil combined with Embosphere microsphere on effect and prognosis of patients with liver cancer. Methods Sixty-two cases of patients with liver cancer treated in Hospital Affiliated to Nantong University from January 2010 to June 2012 were selected as the study objects， and were divided into control group and combination group according to choice of the materials. The control group were used with iodine oil in TACE treatment， and the combination group were used with iodine oil combined with Embosphere microsphere therapy. Tumor volume before and after treatment， and α-fetal protein （AFP）， liver function level before treatment and after treatment of four weeks were contrasted in the two groups， and survival rates after treatment of a year， three years and five years and incidence of adverse reactions after treatment were figured in the two groups. Results After treatment， tumor volume of the combination group was significantly smaller than that of the control group （P < 0.05）. Serum AFP level significantly decreased when compared with that before treatment in the two groups（P < 0.05）， which in the combined group was lower than that in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in Alanine aminotransferase （ALT） level between the two groups （P > 0.05）. There were significant differences in levels of glutamic-oxalacetic transaminase （AST）， total bilirubin （TBIL） and albumin （ALB） between the combined group and the control group （P < 0.05）. Average survival time was （47.21±6.32） months in the combination group， and median survival time was （56.42±6.36） months， while average survival time was （30.65±4.52） months in the control group， and median survival time （18.69±4.38） months. There were statistically significant in survival rates after treatment of a year， three years and five years in the two groups （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the control group was 93.55%， with no significant difference when compared with that of 90.32% in the combination group（P > 0.05）. Conclusion Iodine oil combined with Embosphere microspheres can make tumor volume small in TACE treatment of patients with liver cancer， with high long-term survival rate. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Liver cancer； Iodine oil； Three acrylic microspheres； Transcatheter arterial chemoembolization

原发性肝癌属于我国临床常见恶性肿瘤之一，目前临床治疗多采用手术切除、肝脏移植、局部消融、动脉化疗栓塞（TACE）、生物免疫治疗等多种手段，其中手术切除为根治肝癌的首选方法。近年来选择TACE治疗肝癌得到了临床医师肯定，已然成为无法实施手术切除治疗的肝癌患者首选治疗方案之一[1]。另有研究表明，TACE在治疗过程中存在较为严重的毒副作用，部分患者因不耐受反复TACE治疗出现肝功能损害加重情况，导致TACE治疗中断，对其远期疗效造成影响，有学者提出在TACE治疗中优选栓塞劑以进一步提高治疗效果[2]。本研究主要对肝癌患者使用碘油及Embosphere微球作为栓塞材料进行TACE治疗效果进行分析，旨在为肝癌患者TACE治疗中栓塞材料的选择提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2012年6月南通大学附属医院（以下简称“我院”）介入放射科初治的62例肝癌患者，均行TACE治疗。根据栓塞材料不同，将使用碘油的患者作对照组，使用碘油及Embosphere微球的患者作为联合组，每组患者31例。对照组中男22例，女9例，年龄为29～61岁，平均（43.69±10.27）岁；肿瘤大小平均（73.42±19.21）cm2；肝功能Child-Pugh分级：A级23例，B级8例；门脉癌栓：有9例，无22例；生存质量卡氏功能状态（KPS）评分≥60分。联合组中男21例，女10例，年龄为30～63岁，平均（43.76±10.15）岁；肿瘤大小平均（73.11±18.96）cm2；肝功能分级：A级26例，B级5例；门脉癌栓：有6例，无25例；KPS评分≥60分。两组患者性别、年龄、肿瘤大小等基础资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），有可比性。

1.2 纳入标准

选择标准：①首次接受TACE治疗；②无远处转移的巨块型或结节性，以单发病灶为主，单发病灶直径≤12 cm；③KPS评分≥60分；④肝功能分级为A级或B级；⑤无明显动门脉瘘及动静脉瘘；⑥本研究经我院伦理委员会审核后批准，患者及家属知情并自愿签订同意书。排除标准：①对本研究所用药物过敏；②存在明显心肝肾等机体器官严重功能障碍；③不能配合完成本研究治疗及随访。

1.3 方法

两组患者均在治疗前对患者病历资料以及MRI、CT等影像学资料进行检查。采用Seldinger技术行股动脉穿刺，借助导管技术在肝总动脉插管，经造影显示肝癌肿瘤位置、大小、血管及供血动脉分布等情况，使用微导管超选择插管至肿瘤供血动脉经二次造影，确认后进行TACE治疗，两组均选择奥沙利铂100～150 mg、表柔比星30～40 mg作为化疗药物灌注。

对照组使用5～20 mL碘油为栓塞材料，术中根据肿瘤血管流速调整碘油注入速度，实时观察，避免发生反流，直至靶血管闭塞，肿瘤染色消失。

联合组以Embosphere微球与碘油为栓塞材料，在术中使用时需根据患者造影情况对微球直径进行选择，包括300～500 μm及500～700 μm两种规格，使用前需将造影剂与微球保存液按照1∶1的比例充分混合，配置成混悬液，确保微球呈悬浮状态。栓塞时先将碘油注入，后将混悬液匀速缓慢注入，靶血管血流显著减缓后可借助造影对肿瘤血供情况进行观察，直到靶血管完全闭塞且肿瘤染色消失为止。经再次造影确保肿瘤病灶无染色，栓塞完成。

两组患者TACE治疗后均行常规监护，对患者肝肾功能、血常规等指标进行监测，若出现不良反应及时对症处理。所有患者出院后均实施随访。

1.4 观察指标

两组患者分别于治疗前、治疗后4周左右进行MRI或CT检查，检测甲胎蛋白（AFP）、谷草转氨酶（AST）、血清谷丙转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）。治疗前后分别采集患者3 mL静脉血，经3000 r/min离心15 min，离心半径10 cm，血清分离所得为2 mL，放入冰箱内-40℃保存，使用全自动化学发光免疫分析仪对血清中AFP水平进行测定，试剂均选择仪器配套试剂，操作严格按照说明书进行。AST、ALT、ALB、TBIL均采用酶联免疫吸附法进行测定，操作均按照说明书进行。

肿瘤大小：参照MRI或CT结果，横断面中肿瘤最大垂径的乘积或乘积之和即为肿瘤大小。对两组患者治疗后1、3、5年生存率进行随访统计。记录两组患者治疗后1周内是否存在恶心呕吐、发热等不良反应。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，生存率用Kaplan-Meier法检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肿瘤大小比较

两种患者治疗后肿瘤大小与治疗前相比均明显减少，差异有统计学意义（P < 0.05）；联合组患者治疗后肿瘤体积小于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 对比两组患者生化指标及免疫指标比较

两组患者治疗后血清AFP水平较治疗前均显著下降（P < 0.05），联合组患者治疗后血清AFP水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后血清ALT水平较治疗前均显著上升（P < 0.05）。两组患者治疗后AST、TBIL、ALB水平相比，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3两组患者生存情况比较

联合组患者治疗后平均生存时间为（47.21±6.32）个月，中位生存时间为（56.42±6.36）个月；对照组平均生存时间为（30.65±4.52）个月，中位生存时间为（18.69±4.38）个月；两组患者治疗后1、3、5年生存率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3、图1。

2.4 两组患者不良反应发生率比较

两组患者均伴有不同程度不良反应，对照组共28例（90.32%）患者存在不良反应，其中14例恶心、呕吐，24例发热，23例伴有肝区疼痛，22例ATL升高；联合组共29例（93.55%）患者存在不良反应，其中12例为恶心、呕吐，26例为发热，24例ALT升高，25例肝区疼痛。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 討论

目前肝癌患者多借助手术治疗，因肝脏属于双重供血器官，正常肝组织供血20%左右来源于肝动脉，其他来源于门静脉，而原发性肝癌患者相反，癌灶血供多为肝动脉供血，因此在治疗中通过肝动脉内化疗或栓塞可以提高患者肿瘤组织内药物浓度，可对其血供进行阻断，药效发挥时间长，可显著促进肿瘤细胞坏死并缩小病灶，并且不会对机体正常肝组织造成严重影响[3-5]。相关研究表明，肿瘤患者化疗治疗与使用抗癌药物治疗过程中肿瘤内药物与肿瘤接触时间与药物浓度呈正比，经动脉化疗药物灌注后，肿瘤组织内药物峰值浓度比值与静脉给药相比高出40%～200%，且药物浓度可成倍增加，明显提高癌细胞杀伤力，通过肝部导管动脉灌注可显著提高药物浓度，增加疗效，提高化疗药物对肿瘤的治疗效果[6-8]。另有研究认为，肝癌患者治疗中联合化疗药物与栓塞剂可以增加药物在肿瘤灶停留的时间，可在一定程度上增加治疗效果[9-11]。TACE在肝癌患者治疗中取得了较好的效果，但是仍存在一定不足，通过分析大量研究经过发现，肝癌患者经TACE治疗后大多数肿瘤未能完全坏死，需反复进行治疗，分析其原因认为可能与治疗中栓塞不完全、多支动脉供血或术后形成侧支循环等多种因素有关。也可能与TACE治疗不能对肿瘤剂周边血管完全进行栓塞有关，或与治疗过程中栓塞剂流失导致肿瘤血管再通存在关联。相关学者研究指出，肝癌患者在实施TACE术治疗的过程中化疗药物应用的剂量对患者疗效不产生较大影响，但栓塞剂的选择及患者肿瘤血管栓塞程度均会对治疗效果造成重要影响[12-15]。因此，在TACE术治疗中应对栓塞剂进行合理选择。

以往肝癌患者临床TACE治疗栓塞剂多选择碘油，但单独使用碘油存在流失等弊端，效果不理想。相关研究表明，在TACE治疗中，应用碘油的基础上联合Embosphere微球可对碘油单独应用弊端进行克服，提高栓塞治疗效果[16]。Embosphere微球属于新型栓塞剂，安全性较高[17-18]。Embosphere微球相对较小且均匀，属于固体永久栓塞剂，在肝癌治疗过程中经栓塞后造影可对患者肿瘤血管阻断情况进行显示，肿瘤可快速处于缺血状态，使用Embosphere微球联合碘油栓塞的效果更佳[19]。

本研究结果表明，联合组患者治疗后肿瘤大小明显小于对照组；因Embosphere微球较小，通过应用Embosphere微球可直接抵达患者肿瘤末梢血管，降低其形成侧支循环的概率，降低治疗次数，治疗后肿瘤组织坏死，瘤体经吸收逐步减小。联合组患者治疗后1、3、5年生存率明显高于对照组；表明联合使用Embosphere微球为栓塞剂可有效弥补碘油的不足，提高肿瘤血管栓塞时间，确保栓塞期间肿瘤处于完全缺血状态，效果满意。联合组患者治疗后血清AFP、AST、TBIL、ALB水平与对照组相比存在显著差异；Embosphere微球作为栓塞剂在肝癌患者TACE术中应用可将肿瘤学管血供有效阻断，栓塞效果显著。两组患者治疗后均存在较多不良反应，多表现为恶心、呕吐、发热等，对患者生存质量造成影响。相关研究表明，肝癌患者TACE治疗后不良反应发生率较高，其严重程度与肿瘤部位及栓塞程度存在关联，患者治疗后体温升高的主要原因是栓塞后癌灶坏死，炎性细胞大量释放致热物有关[20]。

综上所述，肝癌患者TACE治疗中以碘油联合Embosphere微球为栓塞剂的治疗效果较单独使用碘油为好，1年生存率较高，可临床推广应用。但本研究中联合组患者治疗后疼痛及发热发生率高，程度较重，因此应针对不良反应的控制及预防方面需要展开更深层次的研究。

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（收稿日期：2016-09-22 本文编辑：李岳泽）