依匹哌唑合成工艺条件的研究

滕江波，邹慧玲，马 冬,赵伟梦，安 伟

(山东省产品质量检验研究院，山东 济南 250100)

2015年7月10日,经FDA批准，依匹哌唑(Brexpiprazole)可用于精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗[1-3]。

在多巴胺D2类受体中,D2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用,不仅可以改善精神分裂症因D2过度活动引起的阳性症状，还可显著改善D2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。研究表明[3]，作为一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，依匹哌唑不仅具备多巴胺D2受体部分激动作用,还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用，以及5-HT2A部分受体拮抗作用。由此可见，依匹哌唑是一种有效治疗精神分裂和抑郁症的新药。

本文以易于获得的物质为原料合成了依匹哌唑，并优化了其实验条件。

1 实验仪器与药品

常规有机合成反应装置一套；乙腈、四氢呋喃、甲苯、丙酮均为化学纯试剂；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠均为化学纯试剂。其他原料均为市售。

2 合成工艺的讨论

2.1 化合物01的合成

以7-羟基-2-喹诺酮为原料，考察了在不同反应条件下，对产物的影响。

以甲醇为溶剂，7-羟基-2-喹诺酮在强碱的作用下，和1-溴-4氯丁烷(投料物质的量比1∶1.2)加热反应数小时，经后处理，得到化合物01。

表1 温度对反应时间的影响

由表1可以看出，反应温度为40℃为最佳温度，反应10 h后，反应结束，通过液相色谱监测(图1)，反应液中未检出原料。

图1 监测反应结束液相色谱图

2.2 化合物02的合成

以4-溴苯并[B]噻吩为原料，考察不同溶剂的反应条件下，对产物的影响，结果见表2。

表2 溶剂对反应收率的影响

该反应以 4-溴苯并[B]噻吩和哌嗪为原料，在强碱的作用下，反应1 h，经后处理得到化合物02。由表2可以看出，甲苯为最佳溶剂，反应时间较短，仅为1 h，收率最高为70%。

2.3 依匹哌唑的合成

化合物01和化合物02按照物质的量比1∶1.3投料，在DMF溶剂中，在碱的作用下，加热反应，后处理得到依匹哌唑。通过对该反应体系中各种碱的选择，提高反应的收率。

表3 碱对收率的影响

由表3可以看出，碳酸钾作为碱为最优的选择，反应时间较短，仅需2 h，收率最高为73%。

3 结论

本文通过对依匹哌唑的反应条件：反应时间、有机溶剂、碱等实验条件的试验摸索，得到每步反应的最优反应条件，既验证该工艺的可行性，又提高了反应收率。

参考文献

[1]王来海,王金宝,张瑞岭. 新型非典型抗精神病药:依匹哌唑[J]. 中国新药与临床杂志,2016,35(9):635-639.

[2]陈本川.治疗精神分裂症与重度抑郁症辅助用药—依匹哌唑(Brexpiprazole)[J]. 医药导报,2016,35(1):110-113.

[3]吴之波,陈国良.依匹哌唑[J].中国药物化学杂志,2015,25(6):494.