IgA肾病进展的危险因素研究

李 博，保 莉，张国庆，王 慧，张 艳，杨丽嵘，郑亚莉

·论 著·

IgA肾病进展的危险因素研究

李 博1,2，保 莉1,2，张国庆1,2，王 慧1,2，张 艳2，杨丽嵘1,2，郑亚莉1,2

目的 研究IgA肾病(IgAN)的临床及病理特点，分析与其病情进展的相关因素。方法 回顾性研究经肾活检病理诊断为IgA肾病并长期随访患者113例的资料，以1年内血肌酐是否升高到基础值的50%分为2组，对肾活检时各临床及实验室病理指标进行单因素分析，单因素分析差异有统计学意义的进行多因素分析，得出IgAN进展的危险因素。结果 影响IgAN患者肾功能进展的指标中，发病时的年龄、血红蛋白、血尿程度、24 h尿蛋白定量、高血压、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、牛津分型及新月体比例，2组患者比较差异有统计学意义(P<0.05)。多因素分析提示，年龄(OR=1.071)、24尿蛋白定量(OR=3.624)、高血压(OR=5.618)、肌酐(OR=3.007)、尿酸(OR=1.008)、同型半胱氨酸(OR=1.056)为IgAN肾功能恶化的危险因素。结论 研究提示IgAN进展的危险因素为发病时的年龄、血肌酐、尿酸、蛋白尿水平、高血压及血同型半胱氨酸水平，临床上可以对以上因素进行早期干预，以延缓IgAN的进展。

IgAN；危险因素；牛津分型

IgA肾病(IgAN)是我国最常见的原发性肾小球肾炎，也是终末期肾脏病的常见原因[1]，国内 IgAN 占原发性肾小球疾病的45%[2]。而本病的明确诊断完全依靠肾穿刺活检术，肾脏病理诊断虽是评价病变程度的一个直观而有效手段，但由于其创伤性和风险性，以及反复穿刺的依从性很差，限制了其广泛用于本病的长期预后的评估。鉴于肾活检不易重复性，积极寻找与IgAN发生发展相关的预后危险因素及生物学标志物也是非常紧要的工作，故对其危险因素研究已经成为热点，但目前IgAN发病机制尚不完全明确。尽管有许多关于IgAN的随机化对照临床研究，但治疗结果有许多相互矛盾的地方，其原因与我们对本病发病机制还没有一个清楚的了解有关，对其影响进展的预后不良因素亦缺乏完全统一认识。故研究影响IgAN进展的危险因素，并积极对其危险因素给予适当干预，对延缓IgAN的进展，减少慢性肾功能衰竭的发生具有重要意义。所以，本研究就是旨在IgAN进展的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性研究我院2011年6月-2015年6月年经肾活检病理诊断为原发性IgAN并门诊长期随访的患者113例。入选病例诊断标准：IgAN的诊断依据以免疫荧光系膜区IgA沉积为主，并排除系统性红斑狼疮、糖尿病、过敏性紫癜、慢性肝病、肾移植、薄基底膜肾病等继发性及遗传性肾脏疾病，剔除确诊时血肌酐(Scr)> 445 μmol/L者。

1.2 方法：收集入选的IgAN患者肾活检时的临床资料及血清学指标(年龄、性别、血尿程度、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血白蛋白、血尿酸、高血压史、血清IgA、补体C3、C反应蛋白、同型半胱氨酸等)、病理特征及是否使用免疫抑制治疗。

1.2.1 数据分层处理方法：血尿程度以<15/HPF，15～30/HPF、≥30/HPF，分为3个层次；牛津分型，用MEST总分计算，以≤1分、2分、3分及≥4分，分为4个层次；高血压以有无高血压分2个层次；24 h尿蛋白定量以<1 g、1～3.5 g、≥3.5 g，分为3个层次；血肌酐以<88.4 μmol/L、176.8～265.2 μmol/L及≥265.2 μmol/L，分为3个层次。

1.2.2 肾活检病理检查：肾穿标本要求有光镜、免疫荧光及电镜检查，每份标本均至少由2名病理医生确诊，保证病理诊断的准确性。电镜检查由第三方检验中心进行。病理诊断采用牛津分型(早期未使用牛津分型的重新读片诊断)，将MEST 4种积分相加得出牛津分型积分。新月体以无新月体、新月体比例<25%及≥25%，分为3个层次。

1.2.3 观察终点及分组：观察1年终点时肾功能，

以血肌酐较基础值是否上升50%以上分为2组(肾功能进展组39例及非进展组74例)进行单因素分析，单因素分析差异有统计学意义指标的进入多因素分析，最后得出IgAN肾功能进展的危险因素。

2 结果

2.1 2组患者年龄、24尿蛋白定量(UTP)等临床计量资料比较:其中进展组年龄、UTP、肌酐、尿酸及HCY均高于非进展组，而血红蛋白低于进展组(P<0.05)，见表1。

2.2 2组患者血尿程度、高血压及激素治疗情况比较:进展组男性24例，女性15例；非进展组男性46例，女性28例，2组性别比例差异无统计学意义(χ2=0.004，P>0.05)。2组患者血尿程度、高血压及激素治疗情况比较，见表2。

表1 2组患者临床资料的比较±s)

表2 2组患者血尿程度、高血压及激素治疗情况比较[n(%)]

2.3 2组患者病理指标比较:2组患者病理指标与牛津分型积分及新月体比例比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示进展组牛津分型积分及新月体比例均较高，病理改变更严重，见表3。

表3 2组患者病理指标的比较[n(%)]

2.4 肾功能进展的危险因素Logistic回归分析:自变量为以上分析差异有统计学意义的变量，Logistic回归分析提示，年龄、UTP、高血压、肌酐、尿酸及HCY为影响肾功能进展的危险因素，见表4。

表4 Logistic回归分析结果

3 讨论

本研究提示随着年龄增高IgAN进展的风险越大，分析原因：①年龄较高患者很多一部分发现时IgAN病程已经较长，多呈慢性化，病理表现较重，对治疗反应差；②老年患者多合并有高血压、动脉硬化等，肾脏血管病变较重[3-5]，使肾脏缺血病变明显，病理类型相对较重。同时，研究提示蛋白尿严重程度为IgAN进展的危险因素之一，资料表明尿蛋白程度是较为公认影响IgAN的预后的危险因素[6-9]，日本一个大型机构研究认为，蛋白尿是慢性肾脏疾病进展到ESRD的独立危险因素[10]。但对于蛋白尿程度的概念，各研究描述及对象并不尽相同，有以肾穿刺一个时间点蛋白尿程度，有以一段时间的平均蛋白尿水平为危险因素，有些研究还证实，肾穿刺时间点的蛋白尿程度并不是影响IgAN的预后不良因素[11]。而本研究提示肾穿刺时蛋白定量与IgAN的预后相关。

IgAN发病时的肾功能情况是影响预后的重要因素[3,12-13]，此时的病理改变较重，很多患者不但有严重肾小球病变，也有明显的间质纤维化及小管萎缩，因此，病程进展多呈慢性化，对治疗反应差。本研究无论是在单因素还是在多因素研究中都证实了这一点。而同型半胱氨酸(HCY)是血管损伤的一种标志性氨基酸，可以造成血管的内皮损伤和功能障碍，而血管内皮损伤是很多疾病的重要原因，在IgAN中血管损伤也有同样的致病机制，能够引起IgAN患者肾脏微血管内皮细胞脂质异常氧化，诱导内皮细胞凋亡，造成血管损伤等一系列肾脏损害[14]；同样，CRP等炎性指标也可能是肾脏疾病进展的危险因素，但在本研究中并未显示出差异。高尿酸血症是影响IgAN进展的独立危险因素[15]，高尿酸血症作为代谢综合征，胰岛素抵抗的典型表现。近年来同时被认为与血管内皮细胞的氧化应激有关，损伤血管，加重IgAN的进展，同时，肾脏疾病进展，血尿酸的滤过减少，也是血尿酸升高的原因，两者互相促进，形成恶性循环，使疾病进展迅速，需要引起我们的足够重视。

高血压在本研究中也是影响肾功能的危险因素，高血压在多数研究中证实与IgAN进展有关，高血压可随着肾脏疾病恶化而加重，同时又可加速IgAN进展。成年IgAN患者高血压发生率为20%，随着病情进展高血压的发生率逐渐增高，有高血压的IgAN患者肾活检多有弥漫性小动脉内膜增厚及玻璃样变等病理表现。肾血管病变多继发于肾小球疾病，常与广泛的肾小球病变平行，反过来，严重的肾血管病变又加重肾小球的缺血，导致肾小球硬化、纤维化[16]。一项研究发现高血压是患者进展为ESRD的独立危险因素，并且血压≥130/80 mmHg患者是血压<130/80 mmHg的患者进入ESRD风险的2.5倍[12]。我们既往病例回顾还发现，IgAN发生恶性高血压的比例较高，多为青年男性，而恶性高血压与IgAN预后的关系目前还少有报道。

血尿几乎是所有IgAN患者的临床表现，血尿程度与肉眼血尿对IgAN预后的影响问题有较大争议。有研究证实血尿程度影响IgAN预后，但亦有相反结论的研究。本研究单因素分析提示，血尿的严重程度是肾功能进展的危险因素而多因素分析时被剔除，故仍需大样本的前瞻性研究证实这一点。本项目此前有关新月体肾炎与血尿的相关研究，证实血尿的轻重程度与新月体相关，而新月体又是肾脏预后差的危险因素，故血尿严重程度为肾脏病进展的危险因素[17]。有研究证实，尿高倍视野下的红细胞个数每增加10倍，患者肾功能下降50% 或者进入ESRD风险增加2.1倍[12]。肉眼血尿IgAN患者有相当大一部分病理显示严重的新月体肾炎，而不是单纯较轻的病理改变[18]，这些都是值得我们在临床工作中重视和注意。

单因素分析中病理上牛津分型总积分及新月体比例均为IgAN进展的危险因素，而在多因素模型中被剔除，考虑原因为本例中血肌酐、尿蛋白等临床指标与病理严重程度的指标有较强的相关性，故在统计学方法中剔除。牛津分型是对肾小球系膜细胞、内皮细胞、节段硬化及小管间质病变的整体评估，本研究将其积分相加便于统计定量评估，同样能够反映病理表现的轻重程度，但此方法的合理性仍需研究证实。肾脏病理能够直接反映肾脏组织的病变情况，是影响预后的主要危险因素。但是IgAN肾脏病理表现多种多样，几乎涵盖所有病理类型，所以肾小球各种病变(系膜病变，内皮病变，新月体形成，硬化性病变等)，小管间质及血管病变中，具体哪些是主要影响疾病进展的因素没有完全清楚。目前，较为公认的有新月体形成、肾小球硬化、肾间质纤维化程度为预后不良因素[19]。而本研究新月体的比例在单因素分析中差异有统计学意义，但在多因素中差异无统计学意义。考虑原因：①纳入病例的新月体比例相对较少，病理类型相对较轻;②新月体与牛津分型积分一样与某些临床资料有较强的相关性，故在多因素分析中被当作混杂因素，而被统计方法所剔除，所以并不能说明新月体与预后不相关。

IgAN是一类与自身免疫异常有关的疾病，激素及免疫抑制剂是治疗IgAN的一种重要手段，但目前治疗的指征、时机及有效性问题仍有较大争议。本研究2组患者治疗后无差异并不能完全说明免疫抑制治疗效果差，原因是本资料是按照预后分组的，导致2组患者发病时的病情轻重程度有显著差异，因此，治疗方面仍需设计大规模的前瞻性的随机对照实验来证实免疫抑制治疗的有效性。

综上所述，IgAN是一个进展性肾脏疾病，发病率高，对其预后不良因素的研究极为重要。本研究证实IgAN进展的危险因素为发病时的年龄、血肌酐、尿酸、蛋白尿水平、高血压及血同型半胱氨酸水平，临床上可以对预后不良因素进行早期干预，以延缓IgAN的进展。

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The Analysis of the risk factors on IgA nephropathy progression

LIBo1,BAOLi1,ZHANGGuoqing1,WANGHhui1,ZHANGYan2,YANGLirong1,ZHENGYali1，2.

1.DepartmentofNephrology,NingxiaPeople’sHospital,Yinchuan750002,China；2.TheFirstClinicalMedicalCollegeofNorthwestUniversityforNationalities,Yinchuan750002,China

ZHENGYali,Email: 424570556@qq.com

Objective To analyze the risk factors of IgA nephropathy and the clinical and pathological characteristics of IgA nephropathy (IgAN)and to study the factors related to the progression of IgA nephropathy.Methods A retrospective study,113 patients were conducted with primary IgA nephropathy and followed-up.The patients were divided into two groups according to whether the serum creatinine increased to 50% of the baseline value within one year.The clinical,laboratory,and pathological indexes in two groups were analyzed by univariate analysis and single factor analysis.The risk factors which affect IgA nephropathy progression were obtained by multivariate analysis.Results There were statistically significant differences between two groups in following indexes: age (P<0.05),hemoglobin (P<0.05),degree of hematuria (P<0.05) and 24-urinary protein (P<0.05) in IgA nephropathy (P<0.05),uric acid (P<0.05),homocysteine (P<0.05),Oxford classification (P<0.05) and crescents (P<0.05).Multivariate analysis showed that age (OR=1.071),urinary protein (OR=3.624),hypertension (OR=5.618),creatinine (OR=3.007),uric acid (OR=1.008),and homocysteine (OR=1.056) were risk factors for renal function deterioration in IgA nephropathy.Conclusion The risk factors for progression of IgA nephropathy are age of onset,the level of serum creatinine,and uric acid,the progression of IgA nephropathy.

IgAnephropathy;Riskfactors;Oxfordclassification

10.13621/j.1001-5949.2017.03.0229

宁夏自然科学基金资助项目(NZ15191)；宁夏重点研发计划科技惠民项目(2016KJHM84)；宁夏重点研发计划科技惠民项目(2016KJHM87)

1.宁夏人民医院肾脏内科，宁夏，银川 750002 2.西北民族大学第一临床医学院，宁夏，银川 750002

李博(1981-)，男，辽宁籍，硕士学位，主治医师，从事肾脏病临床与科研工作

郑亚莉，Email：424570556@qq.com

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170313.0935.028.html

R692

A

2016-09-24 [责任编辑]王凯荣