新型含卤噻唑类酰腙化合物的合成及其与小牛胸腺DNA的相互作用

刘 萌, 刘向荣, 王 鲁, 杨再文, 代爱萍, 赵顺省

(西安科技大学 化学与化工学院,陕西 西安 710054)

新型含卤噻唑类酰腙化合物的合成及其与小牛胸腺DNA的相互作用

刘 萌, 刘向荣*, 王 鲁, 杨再文, 代爱萍, 赵顺省

(西安科技大学 化学与化工学院,陕西 西安 710054)

以2- 氨基噻唑- 4- 甲酸乙酯和水合肼为原料，制得2- 氨基噻唑- 4- 甲酰肼(2)； 2与卤代(F, Cl, Br)对苯甲醛反应，合成了3种新型的含卤噻唑类酰腙化合物[C11H9N4OSF(3a), C11H9N4OSCl(3b)和C11H9N4OSBr(3c)]，其结构和性能经元素分析，XRD和TG- DTG表征。结果表明：3a和3c属于三斜晶系，Pī空间群；3b属于单斜晶系，P2(1)/c空间群。3a～3c的热稳定性均较好，最大热分解过程的表观活化能均大于100 kJ·mol-1。采用UV- Vis研究了3a～3c与小牛胸腺DNA(CT- DNA)的相互作用。结果表明：3a～3c与CT- DNA均以插入方式相互作用。

2- 氨基噻唑- 4- 甲酸乙酯; 酰腙化合物; 合成; 晶体结构; 相互作用

酰腙化合物含有酰腙基团，具有较强的生物活性和配位能力[1]。若再引入具有生物活性的杂原子，不仅可以产生生物活性叠加效果，还能显著提高配位能力。噻唑环是一种含硫、氮两种杂原子的杂环，具有良好的药理活性，热稳定性、耐酸、耐碱和耐氧化等化学稳定性。含噻唑环的酰腙化合物被广泛应用于抗菌、抗癌、抗病毒药物和除草剂的合成[2-12]。

Scheme 1

含卤素原子的酰腙具有较强的抑菌活性，如对氟苯甲醛水杨酰腙镍(Ⅱ)配合物具有多种生物活性[13]。5- 氯水杨醛水杨酰腙及其配合物对辣椒疫霉菌、烟草赤星菌和棉花枯萎菌均有抑制作用[14]。5- 溴水杨醛烟酰腙的镁配合物具有抗癌、抗炎、杀菌等活性[15]。

本文以2- 氨基噻唑- 4- 甲酸乙酯(1)和水合肼为原料，制得2- 氨基噻唑- 4- 甲酰肼(2)； 2与卤代(F, Cl, Br)对苯甲醛反应，合成了3种新型的含卤噻唑类酰腙化合物[C11H9N4OSF(3a), C11H9N4OSCl(3b)和C11H9N4OSBr(3c), Scheme 1]，其结构和性能经元素分析，XRD和TG- DTG表征。采用UV- Vis研究了3a～3c与小牛胸腺DNA(CT- DNA)的相互作用[16-19]。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS- 2型熔点仪；TU- 1900型紫外- 可见分光光度计；PE- 2400- II型元素分析仪；Bruker Smart APEXⅡ CCD型X- 射线单晶衍射仪；Mettler- Toledo TG- DSC HT型热重分析仪(N2氛围，升温速率依次为5.00 ℃·min-1， 10.00 ℃·min-1和15.00 ℃·min-1)。

CT- DNA，生物试剂，Sigma公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

在圆底烧瓶中加入1 1.722 0 g(10 mmol)和甲醇20.0 mL，搅拌使其溶解；加入80%水合肼10.0 mL，回流(65 ℃)反应3 h。冷却至室温，滤除不溶物，用保鲜膜罩住烧杯口并扎孔，静置1 d，出现白色针状晶体，抽滤，滤饼用甲醇重结晶后烘干得白色固体2，产率72.36%， m.p.194～196 ℃； Anal. calcd for C11H9N4OSF： C 30.37， H 3.82， N 35.42； found C 31.68， H 3.75， N 35.74。

(2) 3a～3c的合成(以3a为例)

在圆底烧瓶中加入2 0.079 1 g(0.5 mmol)和甲醇10.0 mL，搅拌使其溶解；缓慢加入4- 氟苯甲醛54.0 μL(0.5 mmol)，加毕，回流(65 ℃)反应4 h。冷却至室温，滤除不溶物，用保鲜膜罩住烧杯口并扎孔，静置3 d，析出淡黄色针状晶体3a，产率71.23%， m.p.218～219 ℃； Anal. calcd for C11H9N4OSCl： C 49.99， H 3.43， N 21.20； found C 47.02， H 3.94， N 19.20。

用类似的方法合成3b和3c。

3b： 无色透明针状晶体，产率71.55%， m.p.237～238 ℃； Anal. calcd for C11H9N4OSCl： C 47.06， H 3.23， N 19.96； found C 47.19， H 3.26， N 19.67。

3c： 淡黄色块状晶体，产率68.43%， m.p.240～241 ℃； Anal. calcd for C11H9N4OSBr： C 40.63， H 2.79， N 17.42； found C 41.33， H 2.95， N 17.42。

1.3 晶体结构测试

选取尺寸分别为：0.37 mm×0.30 mm×0.23 mm(3a)， 0.36 mm×0.30 mm×0.23 mm(3b)和0.37 mm×0.31 mm×0.21 mm(3c)的单晶样品，于296(2) K用经石墨单色器单色化的MoKα射线(λ=0.071 073 nm)，以ω/2θ扫描方式，分别在1.49～25.10°(3a)， 2.72～25.10°(3b)和1.56～25.10°(3c)测试晶体数据，用SADABS程序进行经验吸收校正，SHELXS程序[20]对晶体结构进行解析,对所有非氢原子进行全矩阵最小二乘法精修[21]，所有氢原子用理论加氢法获得。

1.4 与CT- DNA的相互作用方式测定

量取新配制的0.01 mol·L-1Tris- HCl缓冲溶液3.0 mL(pH 7.9)，加入参比比色皿中。量取等体积新配制的3溶液(c=1×10-4mol·L-1)，加入样品比色皿中。在扫描波长250～500 nm，每隔5 min分别向参比比色皿和样品比色皿中加入100.0 mg·L-1CT- DNA溶液50.0 μL，连续加5次，测定UV- Vis谱图。

2 结果与讨论

2.1 晶体结构

图1～图3为3a～3c的分子结构图，图4～图6为3a～3c的空间堆积图，图7～图9为3a～3c的氢键作用图。由图1～图9可见，3种化合物具有相似的晶体结构。化合物分子间以氢键方式相互作用，交错排列堆积。

表1为3a～3c的晶体数据，表2和表3为3a～3c的主要键长、键角及氢键参数。计算发现，3a～3c中的苯环和噻唑环的二面角分别为6.7°, 2.94°和9.53°，表明两个环不在同一平面上，结构上均有一定扭曲[22]。3a分子中的S1—C11和N3—C11的键长分别为1.737(4) Å和1.299(4) Å，与理论值[23]接近(微小差异为环扭曲所致)。3a的噻唑环中的扭转角C11—S1—C10—C9和C11—N3—C9—C10分别为0.5(3)°和-0.4(5)°， C22—S2—C21—C20和C20—N7—C22—S2分别为-0.6(3)°和-0.8(4)°，说明C11—S1和C22—S2并不在相应的噻唑环平面内，而是与噻唑环平面存在一定夹角，这也说明该噻唑环的结构存在扭曲。3a中N1—C7的键长为1.271(4) Å，小于典型的N—C单键键长[23]，所以该键为N=C双键。O1—C8的键长为1.230(4) Å，为典型的C=O双键键长，说明3a中存在酰腙基团，并以酮式结构存在。3a～3c的酰腙键C7—N1—N2—C8， C4—N3—N4—C5和C4—N3—N4—C5的扭转角分别为-179.9(4)°， 179.1(2)°和-177.0(7)°。 3a～3c的分子间是通过氢键交错排列堆积而成。3a中的弱氢键为N2—H2B┈O4i， N4—H4A┈N3ii和N4—H4B┈F2iii。 3a～3c的区分键F1—C1，Cl1—C9和Br1—C9的键长分别为1.366(4) Å， 1.734(3) Å和1.893(7) Å，与文献值[24]接近。

图1 3a的分子结构图

图2 3b的分子结构图

图3 3c的分子结构图Figure 3 Molecular structure of 3c

图4 3a的堆积图

图5 3b的堆积图Figure 5 Packingdiagram of 3b

图6 3c的堆积图Figure 6 Packingdiagram of 3c

图7 3a的氢键图Figure 7 View of the hydrogen bonds of 3a

图8 3b的氢键图Figure 8 View of the hydrogen bonds of 3b

图9 3c的氢键图Figure 9 View of the hydrogen bonds of 3c

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表1 3a～3c的晶体学参数

表2 3a～3c的主要键长(Å)和键角(°)

表3 3a～3c的氢键参数*

*3a:i-1+x, 1+y, 1+z;ii1-x, 1-y, 2-z;iii1-x, 1-y, 1-z;iv1-x, 1-y, 1-z; 3b:ix, 0.5-y, 0.5+z;iix, 1+y,z; 3c:i1-x, 1-y, -z;ii2-x, -y, -z;iii1+x,y,z;iv1+x,y,z。

表4 3a～3c的热分解动力学参数*

*TP为化合物的分解峰温值，A为指前因子，Ea为表观活化能，R为气体摩尔常数，β为恒定升温速率。

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λ/nm

2.2 3a～3c的热重分析

图10，图12和图14为3a～3c的TG- DTG曲线；图11，图13和图15为3a～3c的DTG曲线。采用Kissinger和Ozawa公式分别计算出3种化合物热分解过程的表观活化能(Ea)[25]，结果见表4。

由图10，图12和图14可见，3a～3c的最大热分解吸收峰对应的温度分别为318.18 ℃， 271.67 ℃和266.70 ℃。 10.00 ℃·min-1和15.00 ℃·min-1的升温速率曲线与5.00 ℃·min-1图相似。从图中还可以看出，3a仅有一个热分解阶段，失重率为71.26%； 3b和3c均有两个热分解阶段。3b在第一阶段失重率为39.17%，在第二阶段失重率为28.68%。 3c在第一阶段失重率为31.62%，第二阶段失重率为34.47%。 3a～3c的Ea分别为185.00 kJ·mol-1，118.60 kJ·mol-1和134.00 kJ·mol-1。由此可知，3种化合物的热稳定性均较好。

2.3 与CT- DNA的相互作用

以3a为例，由3a～3c与CT- DNA相互作用的UV- Vis谱图(图16)可知，3a～3c的最大吸收峰分别位于308.62 nm， 313.85 nm和315.23 nm。未加入CT- DNA时，化合物的紫外吸收峰为噻唑环、芳香环和亚氨基的π┈π*跃迁及亚氨基的n┈π*跃迁[26]。加入CT- DNA后，随着浓度梯度的逐渐增加，化合物的吸光度相应减小，这是由于CT- DNA碱基对π电子轨道与化合物本身存在的空π*轨道发生耦合而填充部分电子，导致π┈π*跃迁几率减小所致。因此，化合物的最大吸收峰产生明显的减色效应和微弱的红移现象[27]。由此可知，化合物与CT- DNA发生了插入作用。为进一步了解化合物与CT- DNA的结合能力，可以计算化合物与CT- DNA的结合常数Kb[28]。由拟合图(图略)可知，3种化合物的Kb分别为7.970×106L·mol-1， 7.064×105L·mol-1和1.076 4×107L·mol-1。 3种化合物的Kb的数量级均≥105，说明化合物与CT- DNA的插入作用较强[29-32]，大小依次为：3c>3a>3b。

合成了3种新型的含卤原子的噻唑类酰腙化合物[C11H9N4OSF(3a)， C11H9N4OSCl(3b)和C11H9N4OSBr(3c)]。3a～3c的热稳定性均较好，最大热分解过程的表观活化能均>100 kJ·mol-1。采用UV- Vis研究了3a～3c与小牛胸腺DNA(CT- DNA)的相互作用。结果表明：3a～3c与CT- DNA均以插入方式相互作用。

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Synthesis of Novel Thiazole Acylhydrazone Compounds Containing Halogen Atoms and Their Interaction with CT- DNA

LIU Meng, LIU Xiang- rong*, WANG Lu, YANG Zai- wen, DAI Ai- ping, ZHAO Shun- sheng

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Xi’an University of Science and Technology, Xi’an 710054, China)

2- Aminothiazole- 4- formylhydrazine(2)was obtained by the reaction of 2- aminothiazole- 4- methylformate with hydrazine hydrate.Three novel thiazole acylhydrazone compounds containing halogen atoms[C11H9N4OSF(3a), C11H9N4OSCl(3b) and C11H9N4OSBr(3c)] were synthesized by the reaction of 2 with halogenated benzaldehydes(F, Cl, Br). The structures and properties were characterized by elemental analysis, XRD and TG- DTG. The results showed that 3a and 3c belong to triclinic, space groupPī, and 3b belongs to monoclinic, space groupP2(1)/c. 3a～3c exhibited good thermal stabilities with apparent activation energies above 100 kJ·mol-1during the maximum thermal decomposition processes. The interaction of 3a～3c with CT- DNA were investigated by UV- Vis. The results indicated that 3a～3c interact with CT- DNA by the mode of insert.

2- aminothiazole- 4- methylformate; acyl hydrazone; synthesis; crystal structure; interaction

2016- 09- 12;

2017- 03- 10

国家自然科学基金资助项目(21073139, 21103135, 21301139)

刘萌(1992-)，女，汉族，陕西富平人，硕士研究生，主要从事功能配合物的合成与性能研究。 E- mail: 958744395@qq.com

刘向荣，教授， E- mail: liuxiangrongxk@163.com

O626.2; O623.7

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16231