米拉贝隆中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的合成

黄婷，徐啸波，张纯宝，张华华*

[1．大连理工大学(盘锦) 石油与化学工程学院，辽宁盘锦124221;2．衢州爱美康生物科技有限公司，浙江衢州324000]

·制药技术·

米拉贝隆中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的合成

黄婷1，徐啸波2，张纯宝2，张华华1*

[1．大连理工大学(盘锦) 石油与化学工程学院，辽宁盘锦124221;2．衢州爱美康生物科技有限公司，浙江衢州324000]

以氰胺、硫和氯乙酰乙酸乙酯为原料，一水合对甲苯磺酸(TsOH·H2O) 为催化剂，经成环反应制得2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯(2) ; 2 经水解反应合成了米拉贝隆中间体2-氨基噻唑-4-乙酸，其结构经1H NMR，13CNMR，IR 和元素分析确证。在最佳反应条件[1 0.25 mol，TsOH·H2O 0.01 mol，反应温度为80℃，重结晶溶剂(乙醇/水= 1 /1，V/V)]下，2收率88.2%。

氯乙酰乙酸乙酯; 2-氨基噻唑-4-乙酸; 米拉贝隆; 中间体合成

米拉贝隆(Mirabegron, Chart 1)，化学名为2- 氨基-N- 【4- 【2- {[(2R)- 2- 羟基- 2- 苯基乙基]氨基}乙基】苯基】- 4- 噻唑乙酰胺，为Astellas制药公司开发的首种用于治疗膀胱过度活动症的β3肾上腺素受体激动剂药物。Mirabegron于2011年在日本上市，2012年经美国FDA批准用于治疗成年人急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症[1-3]。Mirabegron的疗效较显著，作用机理明确，副作用较小，已成为治疗膀胱过度活动症的一线药物[4]。

2- 氨基噻唑- 4- 乙酸(3)为合成Mirabegron的重要中间体。3与(R)- 2- [(4- 氨基苯乙基)氨基]- 1- 苯乙醇经酰胺缩合反应可合成Mirabegron。 3的纯度和成本对Mirabegron的合成有较重要影响。

Scheme 1

Scheme 2

Chart 1

目前，3的合成路线主要为[2-6]：硫脲与氯乙酰乙酸乙酯(1)在高温下环合制得2- 氨基噻唑- 4- 乙酸乙酯(2); 2水解合成3(Scheme 1)。该方法在合成过程中需要先升温至110～120 ℃，再缓慢滴加1。但由于1的沸点仅有103 ℃，因此在滴加过程中需要严格控制滴加速度，操作要求较高。

在此基础上，本文以氰胺、单质硫和1为原料，一水合对甲苯磺酸(TsOH·H2O)为催化剂，在较低温度下经成环反应制得2[7-9]; 2再经水解反应合成3(Scheme 2), 其结构经1H NMR,13C NMR, IR和元素分析确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRE- 1B型熔点仪；Bruker AV 400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；ARL型元素分析仪；YRE- 2020型旋转蒸发仪。

1,纯度99.5%，阿尔法试剂；氰胺，纯度98%，国药集团；硫，纯度99%， TsOH·H2O，纯度99%，阿拉丁试剂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

在反应瓶中加入1 40 g(0.25 mol)，环己烷300 mL，吡咯烷20 g(0.275 mol)和TsOH·H2O 2 g(0.01 mol)，回流反应5 h。冷却至室温，过滤，滤液蒸除环己烷和吡咯烷，残余物加入无水吡啶(500 mL)中，加入硫16 g(0.5 mol)，于0 ℃缓慢滴加氰胺21 g(0.5 mol)的吡啶(50 mL)溶液，滴毕，于80 ℃反应60 min(TLC检测)。蒸除溶剂，残余物加入蒸馏水100 mL，用20%氢氧化钠溶液调至pH 9～10，冷却至10 ℃，缓慢搅拌，析出大量固体，抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水=1/1,V/V)重结晶，抽滤，滤饼用乙醚(3×50 mL)洗涤，烘干得白色固体2 41 g，收率88.2%, m.p.92～94 ℃;1H NMRδ: 6.91(s, 2H), 6.30(s, 1H), 4.06(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 1.17(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 170.10, 168.18, 144.31, 103.05, 60.10, 36.87, 14.05; IRν: 3 422(N—H), 1 716(C=O), 1 641(C=C), 657(C—H) cm-1; Anal. calcd for C7H10N2O2S: C 45.15, H 5.41, N 15.04; found C 45.11, H 5.43, N 15.07。

(2) 3的合成

在反应瓶中加入2 50 g(0.268 mol)和甲醇100 mL，搅拌使其溶解；缓慢滴加20%氢氧化钠溶液80 mL，滴毕，于室温反应5 h(TLC检测,展开剂：PE/EA=5/1,V/V)。减压蒸出甲醇，残余物用稀盐酸调至pH 5～6，降温至5 ℃，缓慢搅拌析晶，过滤，滤饼用混合溶剂(丙酮/水=1/5,V/V)重结晶[10-11]，烘干得白色固体3 39 g，收率91.83%, m.p.131～132 ℃;1H NMRδ: 6.79(s, 2H), 6.07(s, 1H), 2.05(s, 2H); IRν: 3 176(N—H), 1 645(C=O), 1 585(C=N), 656(C—H) cm-1; Anal. calcd for C5H6N2O2S: C 37.97, H 3.82, N 17.71; found C 37.92, H 3.83, N 17.76。

2为合成3的关键中间体，为优化2的合成方法，研究了反应温度，TsOH·H2O用量和重结晶溶剂对2收率的影响。

表1 反应温度对2收率的影响

Table 1 The effect of reaction temperature on the yield of 2

温度/℃405060708090100收率/%17.121.544.271.788.282.975.2

表2 TsOH·H2O用量对2收率的影响

表1为反应温度对2收率的影响。由表1可见，收率随温度升高而增加，反应温度为80 ℃时，收率最高(88.2%)。继续升高温度，会导致未知副产物增加，收率降低。

表2为TsOH·H2O用量对2收率的影响。由表2可见，随着TsOH·H2O用量增加，收率明显提高，当TsOH·H2O用量为0.01 mol(4.0%)时，收率最高(88.2%)。继续提高TsOH·H2O用量，收率增加不明显。

表3 重结晶溶剂对2收率的影响*

*A=V(乙醇) ∶V(水)=3 ∶1; B=V(乙醇) ∶V(水)=2 ∶1; C=V(乙醇) ∶V(水)=1 ∶1。

表3为重结晶溶剂对2收率的影响。由表3可见，使用混合溶剂(乙醇/水=1/1,V/V)作重结晶溶剂，效果较好。

以氰胺、硫和氯乙酰乙酸乙酯为原料，一水合对甲苯磺酸(TsOH·H2O)为催化剂，经成环反应制得2- 氨基噻唑- 4- 乙酸乙酯(2); 2经水解反应合成了米拉贝隆中间体2- 氨基噻唑- 4- 乙酸(3)。优化了2的合成条件，在最佳反应条件[1 0.25 mol, TsOH·H2O 0.01 mol,反应温度为80 ℃，重结晶溶剂(乙醇/水=1/1,V/V)]下，2收率88.2%。该路线具有原料价格低廉，反应收率较高，操作简单等优点。

[1] 唐启东. 米拉贝隆[J].中国药物化学杂志,2012,22(6):544-545.

[2] 李扬. 米拉贝隆的合成及工艺优化[D].哈尔滨:黑龙江大学,2014.

[3] Valiveti A K, Bhalerao U M, Acharya J,etal. Synthesis andinvitrokinetic evaluation ofN- thiazolylacetamido monoquaternary pyridinium oximes as reactivators of sarin,O- ethylsarin and VX inhibited human acetylcholinesterase(hAChE)[J].Bioorg Med Chem,2015,23(17):4899-4903.

[4] 毛龙飞,苑李双,李伟. 米拉贝隆的合成研究[J].化学研究与应用,2016,28(4):521-524.

[5] Takasu T, Ukai M, Sato S,etal. Effect of (R)- 2- (2- aminothiazol- 4- yl)- 4′- {2- [(2- hydroxy- 2- phenylethyl)amino]ethyl}acetanilide(YM178),a novel selectiveβ3- adrenoceptor agonist,on bladder function[J].J Pharmacol Exp Ther,2007,321(2):642-647.

[6] Takusagawa S, Van L, Jan J,etal. Absorption,metabolism and excretion of [14C] mirabegron(YM178),a potent and selectiveβ3- adrenoceptor agonist,after oral administration to healthy male volunteers[J].Druge Metab Dispos,2012,40(4):815-824.

[7] Ma H K, Lu W F, Sun Z J,etal. Design,synthesis,and structure- activity- relationship of tetrahydrothiazolo- pyridine derivatives as potent smoothened antagonists[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2014,89(2015):721-732.

[8] Ng J M, Curran T. The hedgehog’s tale:Developing strategies for targeting cancer[J].Nat Rev Cancer,2011,11(25):493-501.

[9] Alessandro F, Francesco C, Andrea K,etal. Identification of new aminoacid amides containing the imidazo- [2,1-b]benzothiazol- 2- ylphenyl moiety as inhibitors of tumorigenesis by oncogenic Met signaling[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2012,47(3):239-254.

[10] 李世宁,孙春玲,张丹丹,等. 5,6,7,8- 四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成[J].化学研究与应用,2016,28(2):164-169.

[11] 吕和平,张丹丹,樊振,等. 富马酸奈拉西坦的合成工艺改进[J].合成化学,2016,24(8):741-744.

Synthesis of The Intermediate for Mirabegron Aminothiazole-4-2-ethyl Acetic Acid

HUANG Ting1， XU Xiao-bo2， ZHANG Chun-bao2， ZHANG Hua-hua1*

[1.School of Petroleum and Chemical Engineering，Dalian University of Technology(Panjin) ，Panjin 124221，China; 2.Quzhou Amk Biotech Co.，Ltd.，Quzhou 324000，China]

Amino thiazole-4-2-ethyl acetate(2) was obtained by cyclization reaction，using cyanamide，elemental sulfur and chlorine ethyl acetoacetate as the starting materials，and TsOH·H2O as the catalyst.The intermediate for Mirabegron，aminothiazole-4-2-acetic acid，was synthesized by hydrolysis reaction of 2.The structure was confirmed by1H NMR，13CNMR，IR and elemental analysis．The yield of 2 was 88.2% under the optimum reaction conditions[1 0.25 mol，TsOH·H2 O 0.01mol，reaction at 80 ℃，the recrystallization solvent was (EtOH/H2O = 1 /1，V /V)]．

chlorine ethyl acetoacetate; amino thiazole-4-2-ethyl acetic acid; Mirabegron; intermediate synthesis

2016- 10- 31;

2017- 03- 06

辽宁省科技攻关项目(2015220034); 大连理工大学大学生创新实验项目(U20161193)

黄婷(1996-)，女，汉族，福建福州人，本科生，主要从事化学工程与工艺学研究。 E- mail: 1367564068@qq.com

张华华，博士，讲师， E- mail: 376835844@qq.com

O626.25; R914.5

A

10.15952 /j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.05.16276