金属-生物酶共催化合成手性化合物的研究进展

王菊香, 李 珂, 袁伟成, 陈永正*

(1. 遵义医学院 药学院，贵州 遵义 563000; 2. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

·综合评述·

金属-生物酶共催化合成手性化合物的研究进展

王菊香1, 李 珂1, 袁伟成2*, 陈永正1*

(1. 遵义医学院 药学院，贵州 遵义 563000; 2. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

综述了金属- 生物酶共催化合成手性化合物的研究进展，重点介绍了金属- 生物酶共催化在动态动力学拆分、串联反应和“一锅法”一步反应中的应用，并对其未来发展进行了展望。参考文献49篇。

金属- 生物酶催化; 动态动力学拆分; 串联反应; “一锅法”反应; 综述

手性化合物是一种重要的化工产品，广泛应用于医药、农业、食品和材料等领域[1]，其合成方法主要为：有机催化、金属催化和生物催化等。近年来，随着绿色化学的快速发展，环境保护和低碳经济的迫切需求，如何实现反应条件温和、过程绿色、选择性较高的生物催化反应过程成为有机合成研究的热点[2-7]。通过“生物- 化学催化”的协同催化合成方法已逐渐应用于诸多药物中间体和创新药物的合成之中，这种基于金属催化和生物催化的组合催化反应可在同一个反应器中实现多步合成，避免了中间产物需多次纯化的问题，大大简化了操作步骤[8-9]。本文综述了近几年来金属- 生物酶催化剂组合催化合成手性化合物的研究进展，重点介绍了金属- 生物酶催化剂在动态动力学拆分、串联反应和“一锅法”一步反应中的应用，并对其未来发展进行了展望。

动态动力学拆分是将外消旋化合物转化为对映异构体的有效方法，值得注意的是，通过动态动力学拆分，对映异构体产物可以由外消旋底物完全转化获得，克服了传统拆分技术收率的局限[10-17]。动态动力学拆分的常见方法为利用过渡金属- 脂肪酶共催化仲醇立体选择性的发生酰化反应。在早期研究中，Williams等[18]报道了乙酸铑(II)二聚体和脂肪酶的组合实现了1- 苯基乙醇的动态动力学拆分；Bäckvall等[13,19-24]首次提出了通过可逆转移氢化或β- 氢消除的方法实现钌催化醇和胺的外消旋化的概念。近年来，动态动力学拆分技术取得了较大进展，2011年，Bäckvall等[25]报道了采用金属钌- 生物酶共催化N- 杂环1,2- 氨基醇的动态动力学拆分(Scheme 1)。针对不同N取代的N- 杂环1,2- 氨基醇类化合物，在共催化反应中筛选出每一种底物所对应的最优生物酶催化剂和反应温度，发现每种底物对应的最优催化剂和温度均不同，这很好地体现了酶的专一性特点和不同酶对温度的不同耐受程度。同时，该研究比较了金属催化剂C1和C2对共催化反应的影响，发现使用C2作为金属催化剂时的收率高于C1(Scheme 2)。该研究的亮点在于采用金属- 生物酶共固定化的方法动态动力学拆分N- 杂环- 1,2- 氨基醇类化合物，收率较高(73%～91%)，ee值91%～99%。

Scheme 1

Scheme 2

同年，Bäckvall等[26]报道了钌催化剂与南极假丝酵母脂肪酶B(CALA)突变变体共催化具有S- 构型选择性的动态动力学拆分方法，产物收率84%～88%，ee值90%～97%(Scheme 3)。在该反应中，1- 苯基丙醇可在60 ℃下有效酰化，ee值>96.5%。此外，该小组还研究了1- 苯基丙醇的动态动力学拆分条件，考察了产物的对映选择性和酮的收率。

2012年，Bäckvall组[27]通过金属钌- 南极假丝酵母脂肪酶A共催化拆分环外烯丙基醇，获得较高的收率(76%～84%)和较高的对映选择性(>99%)(Scheme 4)。并研究了铜催化α- 烯丙基格氏反应、氧化拆分以及Baeyer-Villiger氧化反应后获得高收率(90%)和高对应选择性(>99%)的天然产物内酯(R)- 17的方法(Scheme 5)。其中，金属- 生物酶共催化的动态动力学拆分步骤在整个合成过程中扮演了非常重要的角色。

2013年，Kim等[28]报道了南极假丝酵母脂肪酶A与外消旋配体钌催化剂共催化1,2- 二芳基甲醇拆分和南极假丝酵母脂肪酶A和假单胞菌脂肪酶(PSL)在1,2- 二苯基乙醇和1,2- 二苯基乙胺酰化反应中的立体互补性。证明了CALA和PSL具有相反的对映选择性。此外，Kim等还发现，以乙腈为溶剂，CALA和外消旋配体钌催化剂共催化1,2- 二苯基乙醇拆分，反应非常缓慢，将溶剂换为甲苯后，酶活性和对应选择性均大大提高(Scheme 6)。这说明溶剂对金属- 生物酶共催化剂的活性存在一定影响。底物拓展研究发现，虽然CALA和外消旋配体钌催化剂共催化反应产物具有较高的对映选择性，但底物使用范围较窄。最终，该小组在金属- 生物酶共催化条件下研究了5种代表性底物的拆分，收率良好(82%～91%)，ee值较高(87%～94%)。

Park等[29]报道了通过构建离子表面活性剂包被伯克霍尔德菌脂肪酶(ISCBCL)与金属钌共催化剂，实现41种仲醇的动态动力学拆分方法，半数产物收率>80%，ee值>90%(Scheme 7)。首先，利用BCL的结构活性位点模型预测ISCBCL的对映选择性，总结出该酶模型的立体中心活性位点可接受部分小分子、直链脂肪族基团以及水平芳香环。因此该研究在考察底物普适性时主要涉及4类仲醇，分别为TMS- 炔丙醇类、含硼醇类、α- 炔丙醇类及二芳基甲醇类。这4类醇中的大多数化合物可以在钌- ISCBCL的共催化作用下制得高对映选择性的产物，表明ISCBCL在拆分羟次甲基中心携带两个大基团的仲醇类化合物时具有显著的催化性能。

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

2014年，Martín等[30]首次报道了在室温条件下，以金属- 生物酶催化的“一锅”法高效率实现α- 羟基酮的动态动力学拆分，收率>90%，ee值99%(Scheme 8)。该研究重点考察了金属复合物，配体，碱对反应的影响，筛选出最优的反应条件。结果表明，当金属复合物为二氯(p- 甲基异丙苯)钌(II)二聚体，配体为1,4- 双(二苯基膦)丁烷，碱为叔丁醇钾时，拆分效果最好。此外，还发现对位和间位取代的芳香α- 羟基酮是一类较好的底物，经拆分后可获得高收率(83%～93%)和高对映选择性(94～99%)的手性产物。邻位取代的底物效果不佳，基本不能在酶催化下发生酰化反应。α- 羟基酮可以使噻吩、呋喃类芳杂环发生动态动力学拆分，并且获得高收率、高对映选择性的产物。为考察该反应的扩展性，该小组提高了底物浓度，降低催化剂的用量，最终获得分离收率94%，对映选择性>99%的实验结果。因此推测鉴于动态动力学拆分过程比较简单，α- 羟基酮在大体系中有可能实现高效的动态动力学拆分。

Bäckvall等[31]实现了以固定在氨功能化介孔泡沫硅上的钯纳米颗粒所构成的可再生催化剂与南极假丝酵母脂肪酶B(CALB)共催化苄胺发生动态动力学拆分反应，以高收率(87%～99%)和优异的对映选择性(97%～99%)将伯胺转化为酰胺(Scheme 9)。该研究考察了底物浓度、催化剂用量和钯纳米催化剂等因素对反应的影响。结果表明，当底物浓度从0.15 mol·L-1提高到0.4 mol·L-1，动态动力学拆分效果明显提高，反应完全的时间24 h缩短至16 h。在此基础上，将碳酸钠更换为4 Å分子筛，金属催化剂用量由2.5 mol%降低至1.25 mol%，底物转化完全所需的反应时间进一步缩短至6 h。催化剂经过5次重复利用后，底物转化率由99%降低至90%，对映选择性仍能保持98%。

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

2016年，Rurping等[32]首次报道了非天然铁- 脂肪酶共催化体系应用于苄型，脂族和杂芳族醇的动态动力学拆分(Scheme 10)。该研究考察了金属催化剂Knölker型铁络合物对反应的影响。结果表明，铁络合物与酶在温和条件下相结合，使醇的氢发生自动转移。不同外消旋醇有效地转化为手性乙酸酯，收率良好，对映选择性较高。该方法未使用贵金属催化剂和昂贵的手性配体，而是使用价格便宜，与酶促拆分体系相容的金属铁络合物，这为进一步研究具有显著经济效益的金属- 生物酶共催化反应开辟了新途径。

串联反应对精细化学工业和药物中间体合成均有重要意义[33-37]。在不对称合成中，串联法为提高化学转化率提供了有效途径，使以简单非手性底物制备高对映选择性和区域选择性的手性化合物成为了可能。与逐步法相比，串联法减少了纯化步骤，有助于提高反应的经济性。此外，串联反应可以有效地控制立体化学选择性、扩大底物范围及抑制副反应发生。多种催化剂之间的相互作用还可以提高反应活性和选择性，使底物完全转化。

串联反应过程的核心问题为反应与反应之间的兼容性。目前，对串联反应的研究主要集中于化学- 化学共催化反应[38]，或纯生物技术工艺的多步“一锅”反应(如连续发酵)。基于化学- 生物共催化的“一锅”串联反应仍然是一项具有挑战性的工作。生物催化剂与化学催化剂之间可能存在的拮抗作用成为限制其应用的障碍。为克服这一难点，通常采用的解决方案为：(1)采用两相体系或包埋技术将催化剂进行物理隔离；(2)更换催化剂和反应物的加入顺序；(3)采用与整个反应体系相容的催化剂。

2011年，Gröger等[39]首次报道了在水相中实现金属- 生物酶催化烯烃复分解和酯水解的串联反应，合成了手性环丙二酸单酯(Scheme 11)。虽然收率(67%)和对映选择性(7%)不太理想，但为合成部分特殊的不饱和环酸提供了一种新方法，也为未来在水相中实现金属- 生物酶“一锅”反应奠定了基础。该研究最主要的不足之处在于，只针对两种环丙二酸单酯的合成展开了研究，未涉及其它具有手性中心的单酯合成，底物范围较窄。

Vallribera等[40]以固定在氟硅胶上的金属钯纳米颗粒(Pdnp- A/FSG)与短乳杆菌醇脱氢酶(LB- ADH)为共催化剂，在有氧条件下使芳基碘和烯丙醇依次发生Heck反应和酶催化还原反应合成了手性醇(Scheme 12)，收率较高(90%)，对映选择性较好(>99%)。作者重点研究了Heck反应的最优条件，考察了缓冲液、pH对反应的影响及催化剂重复利用性。结果表明，以1.5 mol·L-1NaHCO3/NaOH溶液为缓冲液，pH 11，收率98%。 Pdnp- A/FSG重复利用9次，收率仍能达到90%。

Scheme 12

Scheme 13

2012年，Aoki等[41]报道了在水相中实现手性Zn2+络合物催化剂和带有再生辅因子的氧化还原酶共催化醛酮“一锅”多步合成高对映选择性(99%)双手性1,3- 二醇的方法(Scheme 13)。该方法详细阐述了手性Zn2+络合物催化剂5(L- ZnL3)和6(D- ZnL3)的合成过程(Scheme 14)，并以1,4,7- 三(叔丁氧基羰基)环烯为底物，经N- Boc- L- Phe或N- Boc- D- Phe取代合成9和10，再加入三氟乙酸，制得配体11和12，最后通过定点制备合成5和6。此外，还分析了上述两种金属催化剂分别与酶组合催化时对羟醛反应产物构型比例的影响。结果表明，只要选择合适的共催化剂，就能获得所有可能的立体异构体，这对设计具有立体选择性的“一锅”法有机反应有重要意义。

2013年，Hollmann等[42]以乙醇脱氢酶和Pd纳米颗粒为共催化剂，经“一锅”串联反应催化2- 叠氮酮和2- 卤素酮合成了高对映选择性的纯手性化合物1,2- 氨基醇(Scheme 15)。作者重点阐述了8种醇脱氢酶对2- 叠氮酮还原反应活性和立体选择性的影响，考察了酶对底物浓度的耐受程度和稳定性。结果表明，醇脱氢酶A(ADH- A)和KRED- NADH- 110催化2- 叠氮酮还原反应时，底物浓度较高(100 mmol·L-1)时，反应效果好。

Scheme 14

Scheme 15

Scheme 16

Scheme 17

为进一步考察“一锅”两步反应体系的拓展性，还设计了克级放大反应，目标产物的分离收率为84%，光学纯度>99%。此外，作者还运用该反应体系通过4步串联反应实现了抗病毒药物Tembamide的不对称合成(Scheme 16)。

2014年，Zhao等[43]报道了用金属钌与P450酶共催化“一锅”串联反应合成手性环氧化物的方法，收率和对映选择性均较低(48%和38%, Scheme 17)。作者分析了反应效果不佳的可能原因为：金属催化剂和酶催化剂虽然已经成功组合成共催化剂，但由于金属催化剂和生物酶催化剂在反应中所处的环境通常是不同的，很难在同一个反应体系中兼容。作者还提出了通过结合含有过渡金属中心的不同类型的催化剂来设计含有大、小分子催化剂的催化体系，从而实现高收率高对映选择性的“一锅”多步反应的设想。

Scheme 18

Scheme 19

2015年，Turner等[44]实现了在温和水相中，以苯丙氨酸解氨酶和D- 型氨基酸脱氢酶分别与金属钯共催化对溴肉桂酸和4- 溴苯基丙酮酸，依次发生不对称氨基化和芳基化串联反应，制得了高收率高对映选择性的L- 型联苯丙氨酸和D- 型联苯丙氨酸(Scheme 18)。该研究首先介绍了金属钯催化偶联反应的条件优化，主要考察了催化剂种类及其用量、溶剂、温度、碱和时间等影响反应的因素。在最优条件下完成了“一锅”多步反应合成高对映选择性(>99%)的手性产物，并进一步合成了降血糖药DPP- 4抑制剂。因此，作者得出了生物- 化学共催化整个独立模块可以广泛应用于药物化学领域，并用其他生物催化剂实现对产物范围扩展的结论。

González等[45]通过ω- 转氨酶(ω- TA)与金属钌共催化“一锅”多步反应，首次在水相中实现了烯丙醇的异构化和不对称胺化反应(Scheme 19)，收率70%～88%，对映选择性97%～99%。结果表明，对于丙酮类化合物的酶催化胺化反应，无论是通过单独的生物催化还是金属- 生物酶共催化，ω- TA均表现出极好的对映选择性。该方法具有收率高、立体选择性高及操作简单等优点。

Zhao等[46]采用金属- 生物酶“一锅”多步法共催化烯烃混合物，依次发生烯烃复分解和环氧化反应，合成了结构单一，高对映选择性和中等收率的环氧化产物(Scheme 20)。该方法与其前期报道相比，虽然收率没有大幅度提高，但对映选择性提高至94%。进一步提高收率，开发可以改善催化活性的P450BM3突变体和使用乳液以提高酶促反应效率是下一步研究的重点。

Scheme 20

Scheme 21

Chart 1

Scheme 22

Gröger等[47]以CuCl/PdCl2- ADH作共催化剂，在水相中依次进行苯乙烯Wacker氧化与不对称还原反应组成的“一锅”串联反应，合成了手性1- 苯基乙醇(Scheme 21)。作者考虑到在同一反应体系中，铜离子的存在会使酶失活，所以采用反应区室化的方法避免了这种情况，这是本文的最大亮点。该反应首先在聚二甲基硅氧烷套管的内部进行Wacker氧化，然后使有机底物和产物扩散到发生生物转化的外部，对酶有害的铜离子遗留在生物转化的反应介质中(Chart 1)。此外，Wacker氧化的钯催化剂循环利用15次后，其活性仍基本保持不变。

Chart 2

Scheme 23

随后，该小组[48]在2016年报道了采用相同方法，将苯乙烯对映选择性地转化为1- 苯基乙胺(Scheme 22)，转化率93%，对映选择性99%。该反应的关键同样在于使用聚二甲基硅氧烷套管隔离化学和生物催化剂组分(Chart 2)，从而实现“一锅”多步反应。

Sewald等[49]首次实现了采用1- 色氨酸经金属- 生物酶共催化“一锅”3步反应合成手性芳基色氨酸衍生物(Scheme 23)。反应依次历经生物酶催化卤化反应、金属催化Suzuki- Miyaura交叉偶联反应以及叔丁氧基羰基保护反应。作者重点介绍了C5， C6或C7芳基取代的色氨酸衍生物的合成。用“一锅”化学酶法代替了多步化学反应的方法，减少了纯化步骤，同时得到了良好的收率，满足绿色可持续发展的需求。此外，串联反应中的酶催化卤化Suzuki- Miyaura交叉偶联反应也适用于其他非色氨酸芳基卤化物的合成。

3 “一锅法”一步反应

从串联反应的研究进展中可以明显发现，金属催化反应与生物酶催化反应的环境通常是不同的，例如金属催化剂难溶或不溶于水，生物催化剂在有机溶剂中催化活性降低甚至失活等。解决金属催化剂和酶催化剂的兼容性问题仍然是一个难点。“一锅法”一步共催化反应要求反应最开始时所有的原料都投入一个反应器内，由底物直接一步反应生成目标产物。该方法更具有挑战性，相关报道较少。

截至2014年，仅有Martíne等[30]报道了采用金属- 生物酶“一锅法”一步反应高效率地实现α- 羟基酮转化为对映异构体酯的方法(Scheme 24)。该方法也是一个动力学拆分过程，重点考察了生物酶的区域选择性。结果表明，对位和间位取代的芳香α- 羟基酮反应效果好，经共催化后可获得高收率(83～93%)和高对映选择性(94～99%)的手性产物酯。此研究成果对未来金属- 生物酶“一锅”一步法的研究具有重要意义。

Scheme 24

近年来，金属- 生物酶共催化合成手性化合物已取得了较大进展，逐渐成为学术研究和工业生产中的热点领域。金属- 生物酶共催化合成方法主要包括动态动力学拆分、“一锅”串联反应及“一锅法”一步反应。其中，“一锅法”缩短了反应时间、降低了能耗、减少了废物产生，满足绿色可持续发展的理念。但是金属- 生物酶共催化反应条件比较苛刻，寻找新型的金属催化剂与生物酶催化剂并使之兼容，或开发二者的兼容体系，是未来发展的趋势。

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Research Progress on Co- catalysis of Metal- Bioenzyme for The Synthesis of Chiral Compounds

WANG Ju- xiang1, LI Ke1, YUAN Wei- cheng2*, CHEN Yong- zheng1*

(1. School of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, China; 2. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China)

The research progress on the synthesis of chiral compoundsviacooperative catalysis of metal- bioenzyme catalyst was reviewed with 49 references. Three kinds of reactions including dynamic kinetic resolution, cascade reaction and the “one pot” reaction were mainly described. The outlook of cooperative catalysis of metal catalyst and biocatalyst was also discussed.

metal- bioenzyme catalysis; dynamic kinetic resolution; cascade reaction; “one pot” reaction; review

2017- 02- 16；

2017- 04- 20

国家自然科学基金资助项目(21562054); 贵州省科技厅项目(QKHRC- 2016- 4029, QKHRCTD- 2014- 4002, QKHPTRC- 2016- 5801)

王菊香(1992-)，女，汉族，湖南娄底人，硕士研究生，主要从事生物催化和手性药物合成的研究。

陈永正，教授， E- mail: yzchen@zmc.edu.cn; 袁伟成，研究员， E- mail: yuanwc@cioc.ac.cn.

O627; O629

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.17027