氘代苯胺类化合物的合成

高文强, 周喜阳

(吕梁学院 化学化工系，山西 吕梁 033000)

氘代苯胺类化合物的合成

高文强*, 周喜阳

(吕梁学院 化学化工系，山西 吕梁 033000)

报道了一种合成氘代苯胺类化合物的新方法。在SOCl2介导下，以碘代苯胺类化合物和重水为原料，经碘- 氘交换反应合成了一系列氘代苯胺类化合物，收率62%～95%，氘同位素丰度>97 atom%，其结构经1H NMR,13C NMR, IR和HR- MS(EI)表征。并初步探讨了反应机理。

SOCl2; 重水; 氘代苯胺; 合成; 反应机理

氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素[1]。氘代试剂被广泛应用于反应机理的研究[2-4]。氘代化合物的合成也是有机合成的重要研究领域[5-11]。如CTP- 354, CTP- 449, SD- 254和SD- 809等多个氘代实体化合物已进入临床试验阶段。氘代聚合物是一类具有特殊功能的有机材料，在生物医学造影和基因检测等方面有重要应用。因此，氘代化合物的合成具有较大的实际意义。

氘代化合物的传统合成方法为：LiAlD4还原卤代烃[12]；格式试剂与重水反应；D2SO4与氨基酸类化合物反应等[13]。这类合成方法均存在反应条件苛刻，收率偏低和氘代选择性较差等缺点。近年来，氘代化合物的合成有了进一步发展。Bank等[14]用苯胺盐酸盐在重水中回流，经D- H交换反应合成氘代化合物。Mutsumi等[15]以Bu3SnD为氘代试剂，合成了氘代嘧啶和氘代嘌呤。Lautens等[16]报道了在微波条件下，苯胺类化合物与重水在浓盐酸中于180 ℃反应合成氘代苯胺类化合物的方法。Chaudret等[17]通过Rh催化三苯基磷，以D2作氘代试剂，在邻位实现了选择性氘化。Shah等[18]以5- 氨基水杨酸为原料，在Pd/C和Pt/C共催化下，经H- D交换反应合成了多氘化合物。Peruncheralathan等[19]用Pd(AcO)2催化卤代芳烃和氘代甲醇合成了一系列氘代化合物。该类方法虽然提高了收率和选择性，但依然存在反应条件苛刻、反应时间较长和需要使用贵金属催化等缺点。

基于此，本文报道了一种合成氘代苯胺类化合物的新方法。在SOCl2介导下，以碘代苯胺类化合物(1a～1g)和重水为原料，经碘- 氘交换反应合成了一系列氘代苯胺类化合物(2a～2g, Scheme 1)，收率62%～95%，氘同位素丰度>97 atom%，其结构经1H NMR,13C NMR, IR和HR- MS(EI)表征。并初步探讨了反应机理。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF- 20C型紫外分析仪；Brucker DRX 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); Perkin- Elmerft型红外光谱仪(KBr压片)；XH- 800S- 10型微波合成仪。

二氯亚砜(99.5%),上海阿拉丁生化科技股份有限公司；重水(99.8%),百灵威科技有限公司)；2- 碘- 4,6- 二甲基苯胺(1a), 4- 碘- 2,6- 二甲基苯胺(1b), 2,6- 二碘- 4甲基苯胺(1f)，化学纯，湖北巨胜科技有限公司；1c[黄色油状液体，收率68%;1H NMRδ: 7.49～7.36(m, 6H), 6.90(s, 1H), 4.05(brs, 2H), 2.23(s, 3H);13C NMRδ: 141.52, 139.65, 138.57, 131.44, 129.24, 129.05, 128.97, 127.78, 127.66, 85.26, 19.95; IRν: 3 320, 2 930, 1 615, 1 592, 1 465, 1 440, 1 045, 862, 770, 750, 709, 565 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12NI: 309.001 4, found 309.001 9]和1d[黄色油状液体，收率72%;1H NMRδ: 7.77(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.49～7.47(m, 2H), 7.40～7.36(m, 2H), 7.28～7.25(m, 2H), 4.11(brs, 2H), 2.28(s, 3H);13C NMRδ: 144.23, 139.90, 135.32, 133.05, 129.38, 128.74, 126.66, 126.47, 122.56, 85.03, 19.09; IRν: 3 380, 3 310, 1 621, 1 600, 1 444, 1 295, 880, 760, 700, 615 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12NI: 309.001 4, found 309.001 7]按文献[20]方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 2a～2g的合成通法

在反应瓶中依次加入1a～1g 10 mmol，重水20 mL和SOCl20.3 mL，回流反应24 h。冷却至室温，TLC检测反应完全[展开剂：A=V(乙酸乙酯)：V(石油醚)=1 ∶10]，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 7，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(2×15 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶20)纯化得2a～2g。

2a: 淡黄色油状液体，收率91%;1H NMRδ: 6.86(s, 1H), 6.83(s, 1H), 3.44(brs, 2H), 2.22(s, 3H), 2.13(s, 3H);13C NMRδ: 141.98, 131.15, 127.87, 127.27, 122.50, 114.93, 20.45, 17.33; IRν: 3 266, 2 920, 2 866, 1 687, 1 635, 1 510, 1 482, 1 300, 880 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C8H10DN[M+]122.095 4, found 122.095 5。

2b: 淡黄色油状液体，收率94%;1H NMRδ: 6.94(s, 2H), 3.57(brs, 2H), 2.81(s, 6H);13C NMRδ: 142.66, 128.23, 121,86, 117.92, 17.69; IRν: 3 260, 2 960, 2 850, 1 730, 1 620, 1 545, 1 260, 1 080, 1 025, 970, 803, 662 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C8H10DN[M+]122.095 4, found 122.095 6。

2c: 淡黄色油状液体，收率95%;1H NMRδ: 7.54～7.52(m, 2H), 7.40～7.36(m, 2H), 7.31～7.22(m, 3H), 3.63(brs, 2H), 2.22 (s, 3H);13C NMRδ: 144.07, 141.39, 131.70, 129.26, 128.66, 126.50, 126.20, 125.59, 122.59, 115.00, 17.55; IRν: 3 330, 3 322, 3 000, 2 941, 2 920, 2 830, 1 620, 1 480, 1 300, 1 267, 1 081, 1 030, 897, 770, 699 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12DN[M+]184.111 1, found 184.111 5。

2d: 淡黄色油状液体，收率93%;1H NMRδ: 7.45～7.40(m, 4H), 7.34～7.30(m, 1H), 6.96～6.95(m, 2H), 3.55(brs, 2H), 2.27 (s, 3H);13C NMRδ: 140.94, 139.73, 131.00, 129.12, 128.95, 128.78, 127.88, 127.78, 127.11, 115.56, 20.45; IRν: 3 452, 3 350, 2 922, 1 623, 1 438, 1 265, 872, 779, 742, 698, 587 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12DN[M+]184.111 1, found 184.111 7。

2e: 淡黄色油状液体，收率62%;1H NMRδ: 7.23(s, 1H), 6.90(s, 1H), 3.92(brs, 2H), 2.22(s, 3H);13C NMRδ: 141.52, 132.74, 129.09, 128.92, 115.54, 109.34, 20.09; IRν: 2 926, 2 848, 1 730, 1 507, 1 465, 1 269, 1 080 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C7H7DNBr[M+]185.990 3, found 185.990 4。

2f: 淡黄色油状液体，收率87%;1H NMRδ: 6.96(s, 2H), 3.51(brs, 2H), 2.24(s, 6H);13C NMRδ: 143.72, 129.66, 127.79, 115.01, 20.47; IRν: 3 290, 2 970, 2 930, 2 870, 1 734, 1 678, 1 600, 1 477, 1 274, 1 203, 1 090, 985, 905, 775, 502 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C7H7D2N[M+]109.086 1, found 109.086 6。

2g: 淡黄色油状液体，收率89%;1H NMRδ: 6.98(s, 2H), 3.33(brs, 1H), 3.14～3.09(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.24～1.21(m, 3H);13C NMRδ: 146.26, 146.20, 129.77, 129.66, 126.47, 113.09, 112.78, 38.90, 20.44, 15.01; IRν: 3 410, 2 968, 2 930, 2 878, 1 615, 1 490, 1 266, 772 cm-1, HR- MS(EI)m/z: Calcd for C9H12DN[M+]136.111 1, found 136.111 0。

2 结果与讨论

2.1 2的合成条件优化

以2a的合成为例，优化了2的合成条件。

表1 2a的合成条件优化

首先，我们以1a 10 mmol为反应物，与氘代甲醇20 mL在二氯亚砜(0.3 mL)作用下回流反应12 h，收率20%。接着，我们尝试以重水20 mL为氘代试剂，收率提高至50%。然后延长反应时间至24 h(TLC检测)，原料反应完全，收率91%。增大SOCl2用量至1 mL，收率变化不明显(89%)。我们尝试用浓盐酸(3 mL)代替二氯亚砜，反应无法进行。最后，我们尝试在微波条件下用封管进行反应，反应温度50 ℃，反应时间缩短至15 min，收率仅53%。

2.2 反应拓展

在优化的反应条件下，考察反应的拓展性，结果见Scheme 1。以1a或1b为反应物，苯环上的碘无论处于邻位还是对位，对收率影响不大。R1或R2以苯基取代时，收率变化也不明显。R1为溴代，碘与氘的交换反应容易发生，溴与氘的交换难以发生，且反应副产物中有少量双氘代化产物，收率降低。R1为碘代,产物为双氘化合物，收率较高。以1g为反应物，尽管增大了胺基的空间位阻，但对收率基本无影响。

2.3 反应机理推测

根据文献[14]，该反应机理可能属于亲电取代反应(Scheme 2)。在SOCl2作用下，底物与重水反应生成DCl; DCl作为亲电试剂，与反应物形成络合物，最后以ICl形式离去，最终生成氘代产物。若不加入SOCl2, 反应在回流和微波条件下均不发生。说明SOCl2与重水反应生成的DCl，才能使I- D发生交换反应。

Scheme 2

报道了一种合成氘代苯胺类化合物的新方法,收率较高(62%～95%)。该合成路线具有成本较低，反应条件温和等优点。

[1] Ling C H, Chen G, Chen G D. A deuterated analog of dasatinib disrupts cell cycle progression and displays anti- non- small cell lung cancer activityinvitroandinvivo[J].Int J Cancer,2012,131:2411-2419.

[2] 齐国鹏,孙学文,赵锁奇. [Bmim]Br- AlCl3催化苯与1- 十二烯烃烷基化反应机理的研究[J].有机化学,2009,29(12):1963-1968.

[3] 齐国鹏,姜峰,孙学文. Et3NHCl- AlCl3催化苯与1- 十二烯烃烷基化反应机理的研究[J].中国科学:化学,2010,40(5):461-466.

[4] 靳立人. 铁(III)催化砜基α- 碳负离子偶联成烯的非异构化证据[J].厦门大学学报(自然科学版)，1998,37(5):708-710.

[5] Robert F, Gautier D, Dubrulle B. The solar system D/H ratio:Observations and theories[J].Space Sci Rev,2000,92:201-224.

[6] Sharma R, Strelevitz T J, Gao H Y,etal. Deuterium isotope effects on drug pharmacokinetics. I. System dependent effects of specific deuteration with aldehydeoxidase cleared drugs[J].Drug Metabolism and Disposition,2012,40:625-634.

[7] Thomas G G. Using deuterium in drug discovery:Leaving the label in the drug[J].J Med Chem,2014,57(9):3595-3611.

[8] Alla K. Heavy drugs draw heavy interest from pharmabackers[J].Nature Medicine,2013,19(6):656-656.

[9] Zhang Q. Quantitative determination of titanium nitride films by high energy resolution Auger electron spectrocopy[J].J Vac Sci Technol,1995,13:2384-2389.

[10] Yao Z, Bai H, Li C. Colorimetric and fluorescent dual prbe based on a polythiophene derivative for the detection of cysteine and homocysteine[J].Chemical Communications,2011,47(26):7431-7433.

[11] Wang J Q, Pollok K E, Cai S,etal. PET imaging and optical imaging with D- luciferin[11C]methyl ester and D- luciferin[11C]methyl ether of luciferasegene expression in tumor xenografts of living mice[J].Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,2006,16(2):331-337.

[12] 陈建平,何淡云. 乙苯氘标记物的合成[J].厦门大学学报(自然科学版),1985,24(4):527-531.

[13] Anchel B, Schoenheimer R. Deuterium as an indicator in the study of intermediary metabolism[J].J Biol Chem,1940,135:1-11.

[14] Bank S, Marcantonio R P, Bushweller C H. Electronic andion- pairing effects of a methyl group on a diphenylmethyl anion determined by restricted aryl rotation[J].J Org Chem,1984,49:5901-5903.

[15] Mutsumi T, Maruhashi K, Monguchi Y. Alternative I- D exchange reaction on pyrimidine and purine nucleimediated by tributyltin hydride using THF-d8as a deuteriumsource[J].Synlett,2008,18:2811-2814.

[16] Andrew M, Mark L. A simple,cost- effective method for the regioselective deuteration of anilines[J].Org Lett, 2008,19:4351-4353.

[17] Chaudret B, Castillon S, Claver C,etal. Selective catalytic deuteration of phosphorus ligands using ruthenium nanoparticles:A new approach to gain information on ligand coordination[J].Chem Commun,2015,51:16342-16345.

[18] Shah A, Bijani S, Jain V,etal. Mixed Pd/C and Pt/C as effcient catalysts for deuteration of mesalamine[J].Tetrahedron Letters,2015,56:1211-1214.

[19] Peruncheralathan S, Janni M. Catalytic selective deuteration of halo(hetero) arenes[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2016,14:3091-3097.

[20] Kosynkin D V, Tour J M. Benzyltriethylammonium dichloroiodate/sodium bicarbonate combination as an inexpensive,environmentally friendly,and mild iodinating reagent for anilines[J].Org Lett,2001,3(7):991-992.

Synthesis of Deuterated Aniline Compounds

GAO Wen- qiang*, ZHOU Xi- yang

(Department of Chemistry and Chemical Engineering, Luliang University, Lvliang 033001, China)

A novel method for the synthesis of deuteration anilines was reported. The target compounds with yield of 62%～95% and deuterium enrichment of >97 atom%, were synthesized by I- D exchange reaction, using iodine substituted anilines and D2O as materials. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and HR- MS(EI). A possible mechanism for the reaction was proposed.

thionyl chloride; D2O; deuterated aniline; synthesis; reaction mechanism

2017- 02- 28;

2017- 04- 28

吕梁学院校内青年基金资助项目(ZRQN201602)

高文强(1985-)，男，汉族，山西大同人，硕士，主要从事有机合成方法学的研究。E- mail: 554068214@163.com

O625.6

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.17038