(S)-β-取代-α-氨基酸衍生物的不对称合成

金红日

(台州职业技术学院 医学与制药工程学院，浙江 台州 318000)

(S)-β-取代-α-氨基酸衍生物的不对称合成

金红日

(台州职业技术学院 医学与制药工程学院，浙江 台州 318000)

以2- [N- (N′- 苄基- L- 脯氨酰)氨基]二苯甲酮的甘氨酸席夫碱Ni(Ⅱ)配合物为原料，经Aldol 羟甲基化，脱水,Michael加成和水解反应及离子交换层析，合成了4个(S)-β- 取代-α- 氨基酸衍生物,产率60%～75%,ee值90%～95%，其结构经1H NMR和元素分析确证。

手性诱导; 配位化合物; Aldol羟甲基化; 氨基酸; 不对称合成

非蛋白氨基酸是一类具有特殊结构的α- 氨基酸,尤其是具有光学活性的β- 取代-α- 氨基酸(1),是某些抗生素和活性肽的重要组成部分[1]。由于1结构比较特殊，天然来源较少，传统合成方法过于繁琐，限制了其进一步应用。因此，寻找一种简便高效的合成1的方法，具有较重要的实际意义。

目前，1的合成方法主要有：酶法[2]和手性合成法[3]。酶法受限于酶来源和成本，不能广泛应用。手性合成法逐渐成为研究热点。Belokon等[4-6]采用2- [N- (N′- 苄基- L- 脯氨酰)氨基]二苯甲酮(BPB)的甘氨酸席夫碱Ni(Ⅱ)配合物为手性辅基，合成了有不同结构的α- (β- )取代手性氨基酸。李振江等[7-16]采用不对称合成法，合成了对甲氧苯丙胺酸、3- 甲基谷氨酸和其他手性取代氨基酸。

本文以BPB的甘氨酸席夫碱Ni(Ⅱ)配合物(2)为手性源，在甲醇钠作用下先与甲醛进行Aldol缩合，制得(R)型丝氨酸化合物[(S)- BPB- (R)- Ser]Ni(Ⅱ)(3); 3在碳酸钠作用下经醋酐脱水得脱水产物(4)； 4分别与甲醇、苄胺、二甲胺和咪唑进行亲核加成反应；加成产物在氯化氢甲醇溶液中水解后通过离子交换层析，合成了4个(S)-β- 取代手性氨基酸(1a～1d, Scheme 1),产率60%～75%,ee值90%～95%，其结构经1H NMR和元素分析确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS- 2A型熔点仪；WZZ- 2S型旋光仪；Bruker- AV 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Carlo- Erba- 1160型元素分析仪；VARIAN 210型高效液相色谱仪[色谱柱：Inertisl ODS- 3柱,流动相：乙腈/0.03 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(3/1,V/V),检测波长:210 nm，流速:1 mL·min-1，保留时间:21.22 min, 22.42 min]。

2按文献[5]方法合成；其余所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

(1) 3的合成

在圆底烧瓶中加入2 15.0 g(0.03 mol),甲醛3.1 g(0.1 mol), MeOH 32 mL和4 mol·L-1甲醇钠的甲醇(15 mL)溶液,搅拌下于室温反应3 h；加入冰醋酸50 mL，反应1 h。倒入冰水中，析出红色晶体，过滤，滤饼真空干燥得红色固体3 14.2 g,产率93%， m.p.234～236 ℃。

(2) 4的合成

(3) 1a～1d的合成(以1a为例)

用类似的方法合成1b～1d。

2 结果与讨论

2.1 合成

2与甲醛进行缩合时，考察了碱(Na2CO3, K2CO3, NaOH和NaOMe)对3产率的影响，结果见表1。由表1可见，以NaOMe为碱，产率和纯度最高，分别为93.1%和97.8%，其可能原因为：MeONa较无机碱具有更好的溶解性和碱性。

此外，还考察了反应温度对3产率和纯度的影响，结果见表2。由表2可见，反应温度为70 ℃时，产率纯度分别为91%和98.5%。

表1 碱对3产率和纯度的影响

表2 反应温度对3产率和纯度的影响

表3 1的构型比例

图1 4的分子结构

2.2 4与1手性构象的关系

4中甘氨酸的亚甲基活性较强,端基碳容易在碱性条件下首先与亲核试剂的富电子基团发生亲核加成,形成碳负离子，质子可以从平面的两个方向(re- 或si- side)进攻碳负离子(Scheme 2)。由于.4中的大基团(苄基)与亲核基团之间的空间屏蔽效应，导致反应产物主要为具有较高热力学稳定性的非对映异构体(L型，图1)。经手性HPLC检测分析发现,L型产物约95%， D型约5%。随着RH的亲核取代基体积增大，构象优势更加明显(表3)。

Scheme 2

3 结论

合成了4个(S)-β- 取代-α- 氨基酸衍生物,产率60%～75%,ee值90%～95%。该路线具有成本较低，步骤简单等优点。

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Asymmetric Synthesis of (S)-β- Substituted-α- amino Acids

JIN Hong- ri

(School of Medical and Pharmaceutical Engineering, Taizhou College of Vocational and Technical, Taizhou 318000, China)

Four (S)-β- substituted-α- aminoacids, with yield of 60%～75% andeeof 90%～95%, were synthesized by the reaction of aldol hydroxymethylation, dehydrolation, Michael nucleophilic addition and acidolysis, then isolated by cation exchange resine. The structures were confirmed by1H NMR and elemental analysis.

chiral induction; coordination compound; Aldol hydroxymethylation; amino acid; asymmetric synthesis

2016- 09- 29;

2017- 03- 21

台州职业技术学院科技创新资助项目(2016YB03)

金红日(1960-)，男，汉族，浙江黄岩人,高级工程师，主要从事药物合成教学和有机合成的研究。 E- mail: jhr1960@126.com

0629.71

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16247