基于病例对照研究的儿童肾病综合征低白蛋白血症诊断标准探讨

管 娜 丁 洁 杨霁云 肖慧捷 姚 勇 刘景城 钟旭辉 王 芳 朱赛楠

·论著·

基于病例对照研究的儿童肾病综合征低白蛋白血症诊断标准探讨

管 娜 丁 洁 杨霁云 肖慧捷 姚 勇 刘景城 钟旭辉 王 芳 朱赛楠

目的 探讨儿童原发性肾病综合征低白蛋白血症诊断标准。方法 收集1993年1月至2012年12月在北京大学第一医院住院的原发性肾病综合征患儿的临床资料，根据初次诊断肾病综合征时的最低血浆白蛋白水平将患儿分为<25 g·L-1组和25～30 g·L-1组。比较两组的肾脏病理类型、临床表型、激素效应、合并症和预后。结果 进入本文分析患儿458例，白蛋白25～30 g·L-1组28例，白蛋白<25 g·L-1组430例，两组性别和年龄差异无统计学意义。①血浆白蛋白水平<25 g·L-1组和25～30 g·L-1组分别有12例和141例行肾脏病理分析，两组肾脏病理类型分布差异无统计学意义，均以局灶节段性肾小球硬化症为主，两组微小病变或轻微病变分别占21.9%和8.3%；②2组临床表型、免疫抑制剂的应用种类、严重合并症的发生情况和激素相关不良反应的发生情况差异均无统计学意义， 2组激素效应分布差异有统计学意义，血浆白蛋白水平<25 g·L-1组和25～30 g·L-1组激素敏感比例分别为68.4%(294/430)和50.0%(14/28)；③血浆白蛋白水平25～30 g·L-1组严重预后发生率(14.3%，4/28) 高于<25 g·L-1组(4.4%,19/430)。结论 具有大量蛋白尿伴有血浆白蛋白25～30 g·L-1的患儿肾脏病理类型以非微小病变为主，其预后较血浆白蛋白<25 g·L-1者更为严重，建议早期行肾活检。

儿童； 肾病综合征； 低白蛋白血症； 病理； 预后

原发性肾病综合征是儿童常见的肾脏疾病之一，主要表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、高胆固醇血症和水肿。肾病综合征的诊断标准主要包括2条，即大量蛋白尿和低白蛋白血症。其中，低白蛋白血症的诊断标准(界值)目前尚存争议[1～3]，根据1979年国内儿科肾脏病科研协作组制定、2000年中华医学会儿科学分会肾脏病学组沿用的标准，血浆白蛋白<30 g·L-1被定义为低白蛋白血症。国际上将血浆白蛋白<25 g·L-1定义为低白蛋白血症。2009年，中华医学会儿科学分会肾脏学组为与国际诊断标准接轨，将低白蛋白血症诊断标准修订为<25 g·L-1。2个标准哪种更为合理尚缺乏充分的客观依据，本文回顾性分析北京大学第一医院(我院)20年原发性肾病综合征不同血浆白蛋白水平患儿的临床、病理特点及预后，探讨儿童肾病综合征低白蛋白血症诊断标准的客观依据。

1 方法

1.1 纳入标准 通过我院病案管理系统回顾性收集曾在我院住院患儿的病例资料，①起止时间为1993年1月至2012年12月；②入院年龄1～18岁；③ 出院主要临床诊断为原发性肾病综合征；④病历中明确记录初次诊断原发性肾病综合征时24 h尿蛋白定量≥50 mg·kg-1或尿蛋白定性≥3+[1]，初次诊断时血浆白蛋白<30 g·L-1。

1.2 排除标准 ①曾行肾穿刺活检肾脏病理诊断为IgA肾病；②从病历中可查询到的随访病程不足1年者。

1.3 资料收集 ①一般资料(性别、初次发病年龄)，肾病病程(从起病至最后一次随访时的病程)，病历中记录的严重合并症(血栓、腹膜炎，败血症或感染性休克、低血容量休克、肾上腺皮质功能不全和急性肾功能不全)，预后(慢性肾功能不全、透析或肾移植)；②初次确诊肾病综合征时所测得的最低一次血清白蛋白值；③ 治疗相关情况：激素效应(激素耐药定义为足量泼尼松口服4周肾病综合征未缓解)，激素相关不良反应(高血压、白内障或青光眼、糖尿病、骨折和肥胖)，免疫抑制剂，肾脏病理类型，需要说明的是，我院对原发性肾病综合征肾活检多在激素耐药时进行。

1.4 分组 根据患儿病历中记录的初次诊断原发性肾病综合征时最低的血浆白蛋白水平将肾病综合征患儿分为白蛋白<25 g·L-1组和白蛋白25～30 g·L-1组。

1.5 统计学分析 用SAS 9.1统计软件进行分析，两组间比较采用χ2检验、双侧确切概率检验、t检验和秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 符合本文纳入标准的原发性肾病综合征患儿1 386例，图1为纳入排除流程图，进入本文分析患儿458例，白蛋白25～30 g·L-1组28例，男22例，女6例，平均起病年龄(5.5±3.8)岁，中位起病年龄3.6岁；白蛋白<25g·L-1组430例，男333例，女97例，平均起病年龄(5.5±3.4)岁，中位起病年龄4.5岁，两组间比较性别(卡方检验，P=0.89)和年龄(t检验，P=1.00)差异无统计学意义。

图1 病例纳入排除流程图

2.2 肾脏病理类型 表1显示，白蛋白25～30 g·L-1组12/28例行肾活检病理分析，白蛋白<25 g·L-1组141/430例行肾活检病理分析，局灶节段性肾小球硬化和系膜增生性肾小球肾炎是2组的主要肾脏病理类型。2组双侧确切概率检验，P=0.554。

表1 两组肾脏病理类型[n(%)]

2.3 临床表型及激素效应 表2显示，2组单纯型和肾炎型比例差异无统计学意义；2组激素效应分布差异有统计学意义。

2.4 免疫抑制剂的应用 免疫抑制剂种类包括环孢素、他克莫司、霉酚酸酯、环磷酰胺、来氟米特、利妥昔单抗、雷公藤、硫唑嘌呤和氮芥，表2显示，2组应用免疫抑制剂的种类数差异无统计学意义。

2.5 合并症 表2显示，2组合并症发生率差异无统计学意义。白蛋白25～30 g·L-1组发生急性肾功能不全1例。白蛋白<25 g·L-1组发生血栓5例、腹膜炎11例、败血症或感染性休克2例、低血容量休克9例、肾上腺皮质功能不全16例、急性肾功能不全8例。

2.6 激素不良反应 表2显示，2组激素不良反应发生率差异无统计学意义。白蛋白25～30 g·L-1组未发生激素不良反应；白蛋白<25 g·L-1组发生高血压6例，白内障或青光眼12例，糖尿病0例，骨折2例，肥胖7例。

表2 两组的临床表型、激素效应、合并症和预后[n(%)]

注 1) 与白蛋白25～30 g·L-1组比较P=0.04，1～6分别代表应用了1～6种免疫抑制剂

2.7 严重预后 表2显示，2组严重预后发生率差异有统计学意义。白蛋白25～30 g·L-1组发生慢性肾功能不全4例，其中2例CKD 5期，1例CKD 4期，1例CKD 3期。诊断慢性肾功能不全时病程25～79个月，其中3例激素耐药，1例激素效应不确定。3例行肾活检，其中1例IgM肾病，1例膜性肾病，1例局灶节段性肾小球硬化。白蛋白<25 g·L-1组19例发生严重预后，最后1次随访时病程12～192个月，其中1例死亡(死因为感染性休克)，死亡时无慢性肾功不全，18例为慢性肾功能不全，发生时病程6～180个月。18例慢性肾功能不全患儿中2例死亡，1例放弃透析治疗，死于高钾血症和代谢性酸中毒，另1例死于呼吸衰竭和心力衰竭(疑诊肺栓塞)。这18例患儿中，2例激素效应不确定，12例初治激素耐药，4例初治激素敏感。在初治激素敏感的4例中，2例发生迟发激素耐药，2例自行改中药治疗。18例儿童肾病综合征中，11例CKD 5期，2例CKD 4期，4例CKD 3期，1例CKD 2期；14例行肾活检，其中6例为局灶节段性肾小球硬化，2例IgM肾病，2例系膜增生性肾小球肾炎，其余4例分别为膜增生性肾小球肾炎、微小病变、增生硬化性肾小球肾炎、硬化性肾小球肾炎各1例。

3 讨论

关于儿童肾病综合征低白蛋白血症的诊断标准一直存在争议。本文回顾性总结单中心20年原发性肾病综合征患儿的临床资料，纳入病程>12个月者458例，比较了白蛋白25 ～30 g·L-1与<25 g·L-1的患儿的性别、年龄、肾脏病理类型、激素效应、免疫抑制剂的应用、激素相关不良反应、合并症以及严重预后发生情况，以确定白蛋白25～30 g·L-1的患儿是否应归于肾病综合征范畴。

本文资料表明，血浆白蛋白25～30 g·L-1的患儿群体是一个值得重视的患儿群体，同血浆白蛋白<25 g·L-1组比较，起病年龄和性别差异无统计学意义，接受免疫抑制剂的种类数和出现严重合并症的概率差异无统计学意义，提示两组患儿具有一定的同质性。

尤其需要关注的是，与通常所认为的血浆白蛋白水平越低、肾病综合征病情越重的看法不同，血浆白蛋白25～30 g·L-1组的患儿群体的预后较血浆白蛋白<25 g·L-1者差。本组资料显示，血浆白蛋白25～30 g·L-1组的患儿发生严重预后的比率达到14.3%，显著高于血浆白蛋白<25 g·L-1组(4.4%)。关于孤立性蛋白尿患儿的预后有少量研究。党西强等[4]曾报道了21例孤立性蛋白尿患儿的预后，发现2例患儿6～8年后出现血肌酐轻度升高。日本报道[5]44例孤立性蛋白尿患儿中有1例最终进行了腹膜透析。本文资料显示，存在大量蛋白尿伴有白蛋白25～30 g·L-1的患儿预后较以往报道的孤立性蛋白尿更为严重，甚至重于血浆白蛋白水平更低的肾病综合征患儿，值得早期关注和治疗。

本文资料显示，不同预后似乎主要与两组患儿肾脏病理类型的差异有关。两组患儿的肾脏病理结果虽均以局灶节段性肾小球硬化症和系膜增生性肾小球肾炎为主，但在血浆白蛋白<25 g·L-1患儿中，微小病变或轻微病变比例相对较高(21.9%)，而在血浆白蛋白25～30 g·L-1患儿群体中，肾脏病理类型以非微小病变和轻微病变为主，微小病变或轻微病变仅占8.3%，而系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病和IgM肾病均占有相对较高的比重。在4例血浆白蛋白25～30 g·L-1出现慢性肾功能不全的患儿中，3例进行了肾活检，肾脏病理均为非微小病变。病理类型的差异可能是白蛋白25～30 g·L-1患儿群体预后严重的重要原因。由于临床表现为大量蛋白尿伴有白蛋白25～30 g·L-1的患儿在国际上并未归入肾病综合征，关于此类患儿的病理鲜有报道。以往关于孤立性蛋白尿有少量的研究，党西强等[4]报道了21例孤立性蛋白尿的病理特点，结果显示以非微小病变为主，主要包括系膜增生性肾炎、IgA肾病和局灶节段性肾小球硬化症等。D'Agati等[6]报道了局灶节段性肾小球硬化症的临床特点，发现蛋白尿而非肾病综合征是局灶节段性肾小球硬化非特异型的常见表现。Hama等[5]曾探讨了无症状性蛋白尿的病理特点，发现在尿蛋白肌酐比≥0.5 g·g-1的29例患儿中，12例(41.4%)有较严重的肾脏损害包括5例局灶节段性肾小球硬化和7例肾炎改变如IgA肾病等。该研究中，53例无症状持续蛋白尿的患儿，47%有显著的肾小球病变，包括15例局灶节段性肾小球硬化、4例IgA肾病、3例膜性肾病和1例系膜增生性肾小球肾炎等。本文结果及以往的资料均表明，对于蛋白尿不伴有明显的低白蛋白血症者肾脏病理多以非微小病变为主，而非微小病变通常对治疗反应欠佳，可能是此类患儿预后差的重要病理基础。这是否与“无症状”性蛋白尿儿忽略或延迟治疗有关，尚不清楚。

本文资料提示临床具有大量蛋白尿，血浆白蛋白25～30 g·L-1的患儿一般情况、免疫抑制剂治疗和合并症发生情况与血浆白蛋白<25 g·L-1患儿相近，但血浆白蛋白25～30 g·L-1的患儿肾脏病理类型以非微小病变为主，预后更为严重，值得关注，建议早期行肾活检检查。本研究也提示，肾病综合征低白蛋白血症定义为白蛋白<30 g·L-1可能更有助于此类患儿早期受到关注及干预，改善预后。血浆白蛋白25～30 g·L-1的患儿由于其预后的严重性，可能可以作为肾病综合征的一个亚分类。

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[6] D'Agati VD, Alster JM, Jennette JC, et al. Association of histologic variants in FSGS clinical trial with presenting features and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol. 2013, 8(3):399-406.

(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

Retrospective case control study on the creteria of hypoalbuminemia in the diagnosis of nephrotic syndrome in children

GUANNa,DINGJie,YANGJi-yun,XIAOHui-jie,YAOYong,LIUJing-cheng,ZHONGXu-hui,WANGFang,ZHUSai-nan

(DepartmentofPediatrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034 ,China)

Corresponding Author：DING Jie, E-mail: djnc_5855@126.com

ObjectiveTo investigate the diagnostic criteria of hypoalbuminemia in nephrotic syndrome in children. MethodsData from children with idiopathic nephrotic syndrome hospitalized in Peking University First Hospital during January of 1993 to December of 2012 were collected and analyzed retrospectively. Children were divided into 2 groups, including a group with serum albumin 25 to 30 g·L-1and another group with serum albumin < 25 g·L-1at onset. Data on children's general information, renal pathology, clinical presentations, treatment, steroid response, serious complications and prognosis were compared between two groups. ResultsData from 458 children were analyzed including 28 cases in group with serum albumin 25 to 30 g·L-1and 430 cases in group with serum albumin less than 25 g·L-1. No significant differences were found in gender and onset age between two groups. ①Twelve children from group with serum albumin < 25 g·L-1and 141 children from group with serum albumin 25 to 30 g·L-1underwent renal biopsy. There was no significant difference in the renal pathological diagnosis type between two groups. Focal segmental glomerulosclerosis was the most common pathological change in both groups. Minimal change disease or minor change disease accounted for 21.9% in group with serum albumin < 25 g·L-1and 8.3% in group with serum albumin 25 to 30 g·L-1. ② There were no significant differences between two groups in the clinical phenotype, the kinds of immunosuppressant, the occurrence of severe complications and the incidence of steroid related adverse events. There was a significant difference in steroid response between the two groups . The steroid response rate was 68.4%(294/430)in group with serum albumin < 25 g·L-1and 50.0%(14/28)in group with serum albumin 25 to 30 g·L-1. ③The occurrence of serious prognosis in group with serum albumin 25 to 30 g·L-1was significantly higher than in group with serum albumin < 25 g·L-1(14.3%vs4.4%，P=0.04). ConclusionChildren with heavy proteinuria and serum albumin 25 to 30 g·L-1manifested mainly with non minimal /minor change disease and more serious prognosis. Early renal biopsy should be performed on them.

Children; Nephrotic syndrome; Hypoalbuminemia; Pathology; Prognosis

北京大学第一医院儿科 北京，100034

丁洁，E-mail: djnc_5855@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.02.010

2017-02-26

2017-04-20)