黑斑息肉病1例报告并文献复习

管丽芳，张晓宇，刘同亭

黑斑息肉病1例报告并文献复习

管丽芳，张晓宇，刘同亭＊

黑斑息肉综合征；消化道息肉；家族遗传；致病基因；恶变；诊断；治疗

黑斑息肉病（Peutz-Jeghers syndrome，PJS，即黑斑息肉综合征）临床十分少见，是一种常染色体显性遗传病。临床具有胃肠道多发错构瘤性息肉、皮肤黏膜色素沉及阳性家族史三大特征。黑斑息肉病患者临床面临消化道恶性肿瘤的风险较高，还有胃肠道外其他系统恶性肿瘤的可能。文章对1例患儿进行了长达7年的随访，并通过回顾性分析和文献复习，总结治疗经验，为临床诊治黑斑息肉病提供参考。

1 病例资料

患者，女，15岁。患者2003年出现口唇黑斑，直径约0.1～0.2 cm，后逐渐增多，涉及口、唇及口腔两颊黏膜等多处，无其他不适。自2006年起，时有大便带血，用力排便后肛门处可见直径0.5 cm大小肿物，可回纳。2007年4月就诊原济南军区总医院，行电子结肠镜检查结肠黏膜未见异常，患者及其家属拒绝胃镜检查。自2008年开始反复出现腹痛伴呕吐，为阵发性绞痛，持续约2～3 min，呕吐后腹痛减轻，每于当地诊所输液（具体药物及剂量不详）治疗后缓解。2009年12月无明显诱因腹痛症状加重，呕吐频繁，就诊于该院完善检查后诊断为“Peutz-Jeghers综合征”，并行“剖腹探查，空肠息肉切除术，经胃镜胃息肉切除术，经小肠切口小肠镜检查，小肠息肉切除术，经肛门直肠息肉切除术”，病理示：“多发性错构瘤性息肉（Peutz-Jeghers型）”（图1），术后恢复良好。2014年7月28日行无痛胃镜检查示：胃多发息肉，并行内镜下治疗，术后恢复顺利。为复查入院。查体：口、唇及口腔两颊黏膜直径约0.1～0.2 cm（图2），余无阳性体征，胃镜检查示：胃体散在直径约0.3～0.5 cm黏膜样增生，部分呈绒毛样，内镜下用圈套器息肉，高频电凝除较大者3个胃内散在黏膜隆起（图3），胶囊内镜检查示：十二指肠、空肠、回肠散在大小不等黏膜隆起，表面光滑，部分呈分叶状（图4）。

图1 黑斑息肉的病理类型

图2 口唇黑斑

图3 胃镜下胃息肉切除

图4 胶囊内镜下小肠隆起

2 讨论

PJS是一种十分罕见的常染色体显性遗传病，以黏膜黑斑和胃肠道多发息肉为主要临床表现。1921年荷兰学者Peutz［1］首次报道了一家三代7人同时发病的病例，随后Heghers等［2，3］学者进一步研究发现PJS患者多数有口唇、黏膜等处黑斑及胃肠道多发息肉等共同表现，此外患者胃肠外肿瘤发生的概率明显高于正常人。研究［4］发现仅1995年—2004年间，我国大陆地区共报道黑斑息肉综合征1133例，并呈逐年增长的趋势。

2.1 临床特征

2.1.1 黏膜黑斑黏膜色素沉着是黑斑息肉病最具特色的临床特征。黑色素斑以口唇黏膜最为常见。黑色素斑直径通常<5 mm，黑斑的大小、数目、颜色随年龄而变化，随着儿童的成长发育的过程，色素沉着颜色加深，成年后部分患者颜色逐渐变淡甚至消失，但颊黏膜色素斑可伴随终生。外形上色素斑一般不高出皮肤，无毛发生长，部分可融合成斑片状，多呈黑褐色。黏膜色素斑沉着的位置、范围大小及颜色的深浅与胃肠道息肉的多少、部位极其病情的严重程度之间并无必然的联系。

2.1.2 胃肠道息肉胃肠道多发息肉是PJS的重要特征。可分布于消化道的任何部位，其中小肠息肉最为多见，其次结肠和胃。息肉常多发，数目在数个至上百个不等，有蒂或无蒂，表面光滑，呈桑椹状、分叶状，呈分批、间歇性生长，多发引起的消化道出血，腹痛，肠梗阻，肠套叠等临床症状。

2.1.3 家族遗传性PJS是一种常染色体显性遗传性疾病，有家族聚集现象。近年来研究［4，5］发现PJS发病多与19号染色体短臂（19p13.3）的STK11/ LKB1（丝氨酸/苏氨酸激酶）基因相关。

2.2 黑斑息肉病的癌变息肉病理类型主要为错构瘤。有恶变的风险，恶性肿瘤的发生率可高达20%［6］。中国PJS患者的恶性肿瘤发生率，与国外的临床报道一致。更有研究［7］发现PJS患者发生恶性肿瘤的概率是正常人的9～18倍，不仅消化道恶性肿瘤的风险大幅度增加，非胃肠系统的其他部位发生肿瘤的风险也明显增加。研究［8］发现PJS多通过错构瘤-腺瘤-腺癌途经和denovo的恶变途经，引起癌变。而且息肉恶变的概率与息肉的大小与病程的长短呈正相关，但与息肉的数目多少之间并没有必然的联系。王振军等［9］也认为是PJS患者胃肠息肉有癌变倾向，其中结直肠癌的发生率最高，预后不良。因此对黑斑息肉病的患者进行及时的随访是十分必要的。做到早期干预，改善患者预后。

2.3 临床诊断PJS临床表现的三大特征：皮肤黏膜色素沉着斑，多发胃肠道息肉，家族遗传史，其息肉的病理类型常为错构瘤。2002年张卫等［10］提出PJS的诊断标准：（1）有3个或3个以上、经组织学证实为PJ息肉；（2）任何数目的PJ息肉合并有黑斑息肉病家族史；（3）典型的皮肤黏膜黑斑合并有黑斑息肉病家族史；（4）任何数目的PJ息肉合并典型的皮肤黏膜黑斑；（5）STK1胚系突变合并任何数目PJ息肉或典型的皮肤黏膜黑斑。

2.4 治疗目前黑斑息肉病仍无法根治。只能对症处理。对于皮肤黏膜色素沉着斑，影响外观，有美容要求者，激光治疗等。目前PJS的治疗以主切除胃肠道息肉及由胃肠道息肉导致的并发症的处理。由于胃肠道息肉有癌变的倾向，当前切除胃肠道息肉，防止恶性肿瘤的发生对于PJS的治疗至关重要。通过胃十二指肠镜、小肠镜、结肠镜等手段进行息肉的切除具有低风险、损伤小特点，成为临床息肉切除的首选治疗方法。

临床若出现肠套叠、出血等内镜下无法处理的并发症时，应考虑外科手术治疗。手术治疗的适应证是：（1）出现肠套叠或肠梗阻等并发症者；（2）引起消化道出血者；（3）内镜下无法摘除的较大的息肉，如小肠息肉在2 cm以上，大肠息肉息在1.5 cm以上；（4）小肠息肉广泛密集存在者；（5）疑有癌变者。

无论是内镜治疗还是外科手术治疗，并没有达到根治的目的。药物治疗仍有很大的机遇。国外Udd等［11］研究发现，并给予实验老鼠模型服用塞来昔布3.5～10个月后发现小鼠的息肉生长明显减缓，并指出黑斑息肉病患者息肉的生长与氧合酶2（COX-2）的作用密切相关，并提出可以使用COX-2抑制剂来控制PJS息肉的生长。在国内，顾国利等［12］也进行相关的临床研究，研究纳入71例PJS患者，应用塞来昔布治疗消化道息肉。研究发现6例坚持服用口服塞来昔布6个月，200 mg，2次/d的患者中2例患者息肉的数量及大小逐渐减少。虽然因为样本量小，无统计学意义，但仍能为塞来昔布治疗黑斑息肉的研究带来思考。Wei等［13］研究发现，雷帕霉素可通过特异性抑制哺乳动物中mTOR靶信号而达到有效抑制实验鼠的PJS息肉的作用。靶向药物治疗具有精准、有效的特点，但存在其费用昂贵、不良反应大的缺点。而近些年随着中医中药具有价格低廉、不良反应少等优势，中医治疗黑斑息肉病也得到越来越多人关注。研究发现［14］五倍子乌梅汤（五倍子10 g、乌梅15 g、黄连10 g、金银花10 g、紫草15 g、白芨15 g、薄荷10 g、丹参10 g、僵蚕10 g），具有清热解毒，祛腐化瘀等作用，煎汤保留灌肠可以起到抑制消化道息肉生长的作用。但关于此方面的研究数据不足，仍需要进一步研究，也为治疗黑斑息肉病提供了新思路、新方法。

3 小结

PJS以黏膜黑斑、胃肠道多发息肉及家族遗传性为主要临床表现。其息肉主要的病理类型是错构瘤，有恶变的风险。因此临床多以摘除息肉为治疗的关键，尚无根治的办法。研究发现黑斑息肉病较常人发生恶性肿瘤的概率更大，因此做好随访工作，早期发现肿瘤，改善预后极为重要。此外有研究表明雷帕霉素可以一直息肉的生长，这为药物治疗黑斑息肉病带来了曙光，但仍需要大量的研究。

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［2016－09－15收稿，2016－10－12修回］［本文编辑：吴蓉］

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250355山东济南，山东中医药大学［管丽芳（2014级研究生），张晓宇］；250031山东济南，原济南军区总医院医务部（刘同亭）

刘同亭，Email：liutongting@163.com