IL－17rs3748067基因多态性与胃癌易患性Meta分析＊

王凤梅，刘永琦，伍志伟，李玲，任春贞，卢志伟

临床医学

IL－17rs3748067基因多态性与胃癌易患性Meta分析＊

王凤梅，刘永琦＊，伍志伟，李玲，任春贞，卢志伟

目的系统评价IL－17 rs3748067基因多态性与胃癌易感性的关系。方法通过检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI、万方数据库、维普数据库，筛选多项IL－17基因C＞T多态性位点rs3748067与胃癌的易感性相关病例－对照研究，检索时限均为建库至2016年4月20日。通过筛选文献、从中提取数据并进行文献质量评价后，采用Review Manager5．3软件进行Meta分析。结果最终纳入7个病例－对照研究，合计病例组2211例，对照组2698例。Meta分析后结果显示：IL－17基因rs3748067位点（C＞T）多态性等位基因模型TvsC（OR=1．21，95%CI：0．84～1．75，P＞0．05），显性模型CT+CCvsTT（OR=1．03，95%CI：0．70～1．52，P＞0．05），隐性模型CCvsCT+TT（OR=0．97，95%CI：0．66～1．43，P＞0．05），加性模型TTvsCC（OR=1．19，95%CI：0．63～2．25），共显性模型TCvsTT+CC（OR=1．15，95%CI：0．98～1．34，P＞0．05），该位点各基因模型均与罹患胃癌的风险无相关性（P＜0．05），Hp阳性患者亚组分析结果显示等位基因模型、隐性模型及加性模型均与胃癌的发病呈正相关。结论Hp阳性胃癌患者中IL－17rs3748067基因等位基因模型、隐性模型及加性模型均与胃癌的发病呈正相关。

胃肿瘤；白细胞介素17（IL－17）；多态性；Meta分析

2012年，国际癌症研究机构将胃癌列为世界第四大最常见恶性肿瘤。已有研究证实，遗传、环境因素和幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染在胃癌的发生过程中有重要的作用，但其发病机制未完全清楚［1－3］。

IL－17是由六个成员组成的前炎症因子家族，它们均由Th17细胞产生［4］。IL－17在很多慢性炎症性疾病和肿瘤的发展中扮演了重要的角色［5］。之前有研究报道IL17A和IL17F在多种肿瘤组织如乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌等组织中高表达［6－8］。在机体对多种恶性肿瘤的免疫应答中发挥作用，而且可能参与机体抗肿瘤或促肿瘤的过程［9］。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）是一类重要的可以影响相关基因转录和翻译的基因变异，国内外多篇研究报道了IL17rs3748067基因多态性与胃癌发生易感性关系，但其结果并不完全一致。因此，本研究在查阅多篇文献的基础上采用Meta分析的方法，对IL17rs3748067基因多态性与胃癌易感性之间的关系进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准（1）研究类型：病例－对照研究。（2）研究对象：病例组已经临床明确诊断为胃癌的患者，对照组为非胃癌患者或健康人。③暴露因素：IL－17基因rs3748067C＞T多态性。④结局指标：胃癌的发病风险。

1.1.2 排除标准（1）重复发表的文献；（2）无法获取数据资料的文献；（3）非病例－对照研究；（4）个案报道；（5）非中、英文文献。

1.2 检索策略通过检索国内外数据库：PubMed，EMBASE，CochraneLibrary，中国生物医学文献数据库（CBM），中国期刊全文数据库（CNKI），万方数据库，维普数据库中关于IL17基因rs3748067C＞T多态性与胃癌易感性的病例－对照研究；检索时限为各数据库建立至2016年4月20日，文献语种限定为中文和英文，英文检索词为IL－17、interleukin－17、geneticpolymorphism、polymorphism、gastriccancer、gastric carcinoma，中文检索词为胃癌、胃肿瘤、多态性、IL－17、白细胞介素17、白介素17。用布尔逻辑运算连接检索词，检索策略通过预检索确定。

1.3 文献筛选与资料提取最初共检索到555篇文献，中文文献112篇，英文文献443篇。阅读题目和摘要后排除不符合纳入标准文献210篇，剩下难以判断的通过查阅全文16篇，最终纳入7篇文献［10－15］。1篇为中文文献，6篇为英文文献，其中试验组胃癌患者2211例，对照组非肿瘤人数2698例（图1）。由2位研究者独立阅读检索到的文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。2位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定，通过讨论决定是否纳入。

1.4 统计学处理采用Review Manager 5．3软件进行Meta分析。纳入文献之间是否存在异质性运用q检验进行，无异质性（P＞0．1，I2≤50%）选择固定效应模型，如果存在异质性（P＜0．1，I2＞50%）则选择随机效应模型。分别统计各基因模型的合并比值比（oddsratio，OR）和各效应量以95%置信区间（confidenceinterval，CI）表示。基因模型包括：等位基因模型TvsC，显性模型CT+CCvsTT，隐性模型CCvsCT+TT，加性模型TTvsCC，共显性模型：TCvsTT+CC。

图1 文献筛选流程及结果

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征纳入文献中有5对照组选择为医院人群，2对照组选择为人群，研究对象均为中国人群。见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 IL17rs3748等位基因模型TvsC与胃癌易感性的关系分析根据异质性检验结果，各研究之间结果存在异质性（I2=89%，P＜0．1），采用随机效应模型进行分析。结果显示：与对照组相比，具有基因型的人群胃癌发病无相关性（OR=1．21，95%CI：0．84～1．75，P＞0．05）。见图2。

2.2.2 IL17rs3748067基因显性模型TTvsCT+CC与胃癌易感性的关系分析根据异质性检验结果，各研究结果之间存在异质性（I2=91%，P＜0．1），采用随机效应模型进行析。结果显示：与对照组相比，具有CC基因型的人群胃癌的发病无相关性（OR= 1．03，95%CI：0．70～1．52，P＞0．05）。见图3。

表1 纳入病例-对照研究基本特征

2.2.3 IL17rs3748067基因隐性模型CCvsCT+TT与胃癌易感性的关系分析根据异质性检验结果，各研究结果之间存在异质性（I2=78%，P＜0．1），采用随机效应模型进行析。结果显示：与对照组相比，具有CC基因型的人群胃癌的发病无相关性（OR= 0．97，95%CI：0．66～1．43，P＞0．05）。见图4。

2.2.4 IL17rs3748067基因加性模型TTvsCC与胃癌易感性的关系分析根据异质性检验结果，各研究结果之间存在异质性（I2=88%，P＜0．1），采用随机效应模型进行析。结果显示：与对照组相比，具有CC基因型的人群胃癌的发病无相关性（OR= 1．19，95%CI：0．63～2．25，P＞0．05）。见图5。

2.2.5 IL17rs3748067基因共显性模型：TCvsTT+CC与胃癌易感性的关系分析根据异质性检验结果，各研究结果之间存在异质性（I2=0%，P＜0．1），采用固定效应模型进行析。结果显示：与对照组相比，具有CC基因型的人群胃癌的发病无相关性（OR= 1．15，95%CI：0．98～1．34，P＞0．05）。见图6。

2.2.6 对Hp阳性人群进行亚组分析结果见表2。

3 讨论

该研究结果显示IL17rs3748067基因的五种基因模型：等位基因型TvsC、显性模型TTvsCT+CC、隐性模型CCvsCT+TT、共显性模型TCvsTT+CC、加性模型TCvsTT+CC均与胃癌的发生无相关性。进一步对Hp阳性的胃癌患者进行亚组分析发现，等位基因模型、隐性模型及加性模型均与胃癌的发病呈正相关。

图2 IL17rs3748067基因等位基因模型TvsC与胃癌易感性的关系

图3 IL17rs3748067基因显性模型TTvsCT+CC与胃癌易感性的关系分析

图4 IL17rs3748067基因隐性模型CCvsCT+TT与胃癌易感性的关系

图5 IL17rs3748067基因加性模型TTvsCC与胃癌易感性的关系

图6 IL17rs3748067基因共显性模型TCvsTT+CC与胃癌易感性的关系

表2 对Hp阳性人群进行亚组分析结果

肿瘤发生是基因和环境共同作用的结果［16］。已有研究表明，炎症相关因子基因多态性与肺癌的发病风险可能具有相关性［17］。有Meta分析认为IL－17rs2275913基因多态性的等位基因、显性模型、隐性模型、相加模型与胃癌易感性可能密切相关，共显性模型与胃癌易感性可能无相关性［18］。也有研究认为IL－17Frs763780T＞C基因与胃癌的发病有关，但与其他肿瘤无关［19］。同时，目前有多项研究关注IL－17rs3748067基因多态性与胃癌的关系，如Qi［11］等研究认为IL－17rs3748067基因多态性与胃癌发生过程中发挥了重要作用，而YA－WEN GAO等［12］研究认为IL－17rs3748067多态性与胃癌的发病无关。本研究Meta分析结果显示IL－17rs3748067 C＞T各个基因型均与胃癌的发病无明显相关。而对Hp阳性的胃癌患者进行亚组分析发现，等位基因模型、隐性模型及加性模型均与胃癌的发病呈正相关。

IL－17是Th17细胞分泌的关键的细胞因子［20］，Th17细胞是一种炎症、自身免疫性疾病、癌症的重要介质，该作用主要是通过产生IL17A和IL17F完成［21－23］。有研究证明IL－17在包括肿瘤在内的许多疾病发病过程中扮演者重要的角色［24］。而胃癌的发生与Hp感染关系密切，已有研究［25，26］显示胃癌的发生与Hp感染后胃黏膜组织损伤有关，其感染后组织中IL－17表达增高，经过抗Hp治疗后IL－17在组织中的表达降低。相比于未感染的患者，在Hp感染的患者胃黏膜细胞中IL17转录和蛋白表达水平更高，IL17参与了Hp感染过程中的炎症反应，进而参与了胃癌的发生发展过程。而在Zhang［27］和Zhu［10］等的研究中发现在Hp感染的患者中IL17rs3748067基因各个基因型均与胃癌的发生密切相关。这与该文进行Hp阳性患者亚组分析后得出等位基因模型、隐性模型及加性模型均与胃癌的发病呈正相关的结果一致。Hp感染是胃癌发病过程中的一个重要因素，可能影响疾病的发展变化过程。由于该文纳入的文献数量较少，其结果尚需进一步大样本的研究进行验证。

该Meta分析也存在一定的局限性：（1）纳入研究虽为病例对照研究，但文献异质性较大，Meta分析属于二次研究，其结果受原始研究固有的偏倚和缺陷影响较大；（2）纳入研究中只包括中国人群，其结果可能不适用其他国家及种族；（3）由于部分文献对资料未进行分层分析，导致在进行Meta分析时无法进一步进行分层分析，使本研究结果有一定的局限性；（4）本研究语种限定为中文和英文，存在一定的语种偏倚，可能影响研究的结果；（5）本研究纳入的都是已经公开发表的文献，缺少尚未发表的文献资料，可能对结果有影响。

IL－17rs3748067基因多态性的等位基因模型以及显性模型、隐性模型、加性模型、共显性模型可能均与胃癌易感性无相关性。而Hp阳性的患者，等位基因模型、隐性模型及加性模型均与胃癌的发病呈正相关。受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需要更多高质量研究予以证实。

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［2016－10－13收稿，2016－11－11修回］［本文编辑：董冰媛］

rs3748067 site polymorphism of IL-17 gene and the susceptibility of gastric cancer：Meta analysis

WANG Feng－mei①，LIU Yong－qi，WU Zhi－wei，et al．
①Provincial－level Key Laboratory for Molecular Medicine of Major Diseases and Study on Prevention and Treatment of Traditional Chinese Medicine，Gansu University of TCM and Materia Medica，Lanzhou，Gansu 730050，China

ObjectiveTo investigate the association between rs3748067 site polymorphism of IL－17 gene and the susceptibity of gastric cancer．MethodsThe case－control studies on relationship between the IL－17 rs3748067 C＞T polymorphism and gastric cancer susceptibility were collected by searching following databases：PubMed，EMbase，Cochrane Library，CNKI，WanFang Data and VIP from inception to March 2016．After literature screening，data extraction and quality assessment，then meta－analysis was performed by Revman 5．3 soft ware．ResultsTo taled 7 case－control studies finally were chosen in which included 2211 patients in case group and 2698 subjects in control group．Meta－analysis results showed that among the rs3748067 site polymorphisms of IL－17 gene，the susceptibility of gastric cancer had no obvious change under anymodel type of them．But，in a subgroup investigation，authors found that allele model，recessive gene model and additive gene model all had positive correlation with the incidence of gastric cancer．ConclusionAllele model，recessive gene model and additive gene model of IL－17 rs3748067 polymorphism are positively related to gastric cancer susceptibility in Hp positive patients．

Stomach neoplasms；Interleukin－17；Polymorphism；Meta－analyses

R735．2

A

10．14172/j．issn1671－4008．2017．05．004

国家自然科学基金（81660744）

730050甘肃兰州，甘肃省中医药大学，甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室（王凤梅，刘永琦，伍志伟，李玲，任春贞，卢志伟）；743000甘肃敦煌，敦煌医学与转化省部共建教育部重点实验室（刘永琦，伍志伟）

刘永琦，Email：liuyongqi73@163．com