马来酸曲美布汀治疗肠易激综合征随机对照试验的Meta分析

2017-05-13陆桢

中外医学研究 2017年10期

陆桢

【摘要】目的：系统评价马来酸曲美布汀治疗肠易激综合征的临床效果及安全性。方法：计算机检索中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang Data）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、Pubmed和Cochrane library，收集有关于马来酸曲美布汀治疗肠易激综合征的随机对照试验，使用Cochrane随机对照试验偏倚风险评估工具对纳入研究进行方法学质量评价，并使用RevMan5.3软件进行统计分析。结果：共纳入18个RCT，1587例患者。Meta分析结果显示，（1）马来酸曲美布汀能改善肠易激综合征患者临床症状，与其他治疗药物相比，在症状改善方面差异无统计学意义[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]；（2）马来酸曲美布汀与其他药物联合应用较其单纯治疗肠易激综合征在症状改善方面优势明显，差异有统计学意义[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]；（3）马来酸曲美布汀与其他药物联合应用较其单纯治疗肠易激综合征在治疗期间发生药物不良反应的差异无统计学意义[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]。结论：马来酸曲美布汀治疗IBS有一定效果，但疗效是否更好仍然缺乏有力证据，与其他药物联合治疗时，临床疗效更显著且未明显增加不良反应，可作为治疗肠易激综合征的一种选择。本次研究纳入文献质量一般，建议将本次Meta分析结果作为临床应用证据时谨慎些。

【关键词】肠易激综合征；马来酸曲美布汀； Meta分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.005 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）10-0011-05

肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为特征的功能性肠病，经检查可排除引起这些症状的器质性疾病[1-2]。本病病因和发病机制尚不清楚，与多种因素有关。根据临床特点可分为腹泻型、便秘型和腹泻便秘交替型。治疗是个体化原则，根据症状类型、发作频率和严重程度采取综合治疗。目前，没有任何一种药物能对所有肠易激综合征患者具有显著效果，药物选择应个体化，主要根据症状不同进行调整。治疗药物种类包括选择性钙离子阻滞剂、5-HT受体激动剂、通便剂、止泻药、调节内脏感觉药物、抗抑郁药、益生菌[3]。马来酸曲美布汀在药物种类中既属于选择性钙离子阻滞剂、又属于调节内脏感觉药物，具有对胃肠道平滑肌的双向调节作用。在胃肠道功能低下时，本品能作用于肾上腺素能受体，抑制去甲肾上腺素释放，从而增加运动节律；而在胃肠道功能亢进时，本品主要作用于K受体，从而改善运动亢进状态[4]。本研究对近年来马来酸曲美布汀治疗肠易激综合征的随机对照试验进行系统评价，以客观评价其治疗肠易激综合征临床有效性和安全性，以期为肠易激综合征提供有证可循的治疗决策。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过计算机检索数据库：中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang Data）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、Pubmed和Cochrane library。检索词采用肠易激综合征、马来酸曲美布汀，收集2008-2016年期间发表的文献，末次检索时间为2016年12月31日，检索语种包括汉语及英语。

1.2 纳入与排除标准

文献纳入标准：（1）研究设计为关于马来酸曲美布汀治疗肠易激综合征（腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型）的随机对照试验；（2）研究人群为肠易激综合征患者，诊断标准符合国际IBS罗马Ⅱ、Ⅲ标准；（3）干预措施：至少 1 个试验组应用马来酸曲美布汀；（4）结局指标为总有效率、不良反应发生率。目前临床上IBS缺少客观的疗效评价标准，故目前仍将主要症状改善作为本研究的評价指标。本文根据纳入文章所描述治疗前后临床症状变化对其疗效作出判定。临床疗效评价指标有治愈；显效；有效；无效。总有效率为治愈、显效、有效病例数所占总例数比例。不良反应发生率为不良反应发生例数占总例数比例。排除标准：（1）不符合纳入标准；（2）提供数据不完整，统计存在错误；（3）重复发表。

1.3 方法

两位研究者独立应用Cochrane随机对照试验偏倚风险评估工具，从选择（随机序列产生、分配和隐藏），实施（研究者和受试者施盲），测量（研究结局盲法评价），随访（结果数据的完整性）报告（选择性报道研究结果），其他（其他偏倚来源）6方面7大个条目进行评价。偏倚风险评估等级有低风险偏倚、高风险偏倚、不清楚（见图2、图3），图中均以不同颜色和符号表示。如遇分歧，同其他研究者协商解决。资料提取内容包括：第一作者，发表年限，设计类型，肠易激综合征的定义、诊断标准、纳入病例数，分组情况，纳入病例的基本情况，干预措施（药物使用的种类、剂量、随访时间），临床疗效评价等。

1.4 统计学处理

应用Rev-Man 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。二分类资料采用比值比（OR）及95%可信区间（CI）为效应统计量。各纳入研究结果间的异质性采用字2检验，当各研究结果间有统计学同质性（P≥0.1，I2≤50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性（P<0.1，I2>50%），寻找其异质性来源。若各研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行Meta分析。如异质性过大或无法寻找数据来源时，则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检中文文献526篇，英文文献0篇，共计526篇。汇总去重后剩余264篇，进一步阅读标题和摘要，排除动物实验、综述及明显不符合纳入标准的研究后剩余106篇。最后阅读全文，最终纳入文献18篇。共1587例肠易激综合征患者，观察组和对照组分别为801例和786例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的主要数据

纳入研究的主要数据见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的18例研究按照Cochrane随机对照试验偏倚风险评估工具评估。其中16个研究描述了随机序列的产生方法为随机数字表[5-18，21]，其余研究只提及随机，但未说明方法[19，22]。

18个研究均未提及分配隐藏和盲法[5-22]。所有研究结局资料完整，无缺失性数据[5-22]。选择性报道研究结果方面，研究[9-10，13，14，18-20]明确描述了主要结局指标及计算方法，其余研究未能在研究方法内明确给予描述[5-8，11-12，15-17，21-22]。

18项研究不清楚是否存在其他偏倚（图2、图3）[5-22]。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 其他药物与马来酸曲美布汀临床疗效比较 4项研究报道了观察组（单一用药组）与对照组（马来酸曲美布汀）的临床总有效率[18-19，21-22]。研究数据无异质性（P>0.10，I2=16%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组治疗肠易激综合征在症状改善方面差异无统计学意义[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]，提示在改善肠易激综合征患者症状方面，观察组与对照组疗效相当（图4）。

2.4.2 联合用药与马来酸曲美布汀临床疗效比较 14项研究报道了观察组（联合用药组）与对照组（马来酸曲美布汀）的临床总有效率[5-17，20]。研究数据无异质性（P>0.10，I2=0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组治疗肠易激综合征在症状改善方面的差异有统计学意义[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]，提示在改善肠易激综合征患者症状方面，观察组优于对照组（图5）。

2.4.3 联合用药与马来酸曲美布汀不良反应比较 7项研究报道了观察组（联合用药组）与对照组（马来酸曲美布汀）的不良反应发生情况，研究数据无异质性（P>0.10，I2=0%），采用固定效应模型分析[7，10，14-17，20]。Meta分析结果显示，两组治疗期间药物不良反应发生率差异无统计学意义[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]，提示观察组较对照组治疗肠易激综合征不增加不良反应发生率（表2）。

3 讨论

IBS的治疗目的是消除患者恐慌心理，缓解或消除症状，提高生活质量[3]。腹痛、腹部不适、排便频率或排便形状改变是本病主要症状，症状反复，严重影响生活质量[3]。现代药理已经明确了马来酸曲美布汀具有对胃肠道平滑肌的双向调节作用。从其药物作用机制和作用看，马来酸曲美布汀对各型肠易激综合征（腹泻型、便秘型和腹泻便秘交替型）患者临床症状都具有一定改善作用，因此常用于IBS临床治疗过程中。尤其是当IBS患者主观描述有遗漏或不够详细时，马来酸曲美布汀可能更易被医生接受并选择使用。

本Meta分析结果显示，马来酸曲美布汀对患者临床症状改善有一定疗效，与其他治疗药物相比，在症状改善方面差异无统计学意义，而与其他药物联合使用较其单纯应用临床疗效更明显，且不增加不良反应，为临床应用提供了一定证据。目前现有证据表明马来酸曲美布汀治疗IBS疗效是否更好缺乏有力证据，而国外文献中亦有meta分析数据显示曲美布汀治疗IBS无效，因此马来酸曲美布汀治疗IBS疗效目前仍存有一定的争议。另外，本文纳入的18个研究方法学质量一般，18个研究中有16个研究描述了随机化方法，但所有研究均未描述分配隐藏，这些因素均可导致试验的选择性偏倚；所有研究均未提及盲法，这些可能导致实施偏倚和测量偏倚，影响试验质量；有几项研究未能在研究方法内明确描述主要结局指标及计算方式，可能导致报告偏倚。主要纳入的文献均来自国内，研究样本含量偏小，缺乏多中心、大样本的研究，因此该研究人群代表性不高，限制了meta分析的推广性。

已有的试验虽然质量一般，但提示马来酸曲美布汀片对治疗肠易激综合征有一定疗效且安全性好，故认为使用本次meta分析结果作为临床应用证据时需谨慎。同时，今后在开展马来酸曲美布汀治疗肠易激综合征的临床试验时，应更严格把握纳入与排除标准，提取设计更为严谨的随机对照试验，同时进一步加大样本，以便得出更为可靠的结论来指导临床实践。

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