对比厄洛替尼和吉非替尼靶向治疗非小细胞肺癌脑转移的临床效果

龚 星

对比厄洛替尼和吉非替尼靶向治疗非小细胞肺癌脑转移的临床效果

龚 星

目的 探讨非小细胞肺癌脑转移患者采用厄洛替尼和吉非替尼靶向治疗的临床效果及安全性。方法 64例非小细胞肺癌脑转移患者中34例患者采用吉非替尼口服治疗，30例患者采用厄洛替尼治疗。对比2组患者近、远期疗效，生活质量以及不良反应的发生情况。结果 2组患者治疗2个月后，吉非替尼组疾病控制率稍高于厄洛替尼组，有效率稍低于厄洛替尼组，但差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者2年生存率无明显差异(P>0.05)。厄洛替尼组各项不良反应发生率较吉非替尼组明显增高，差异具有统计学意义(P<0.05)。2组患者治疗2个月后，吉非替尼组Karofsky生活质量评分有效率明显高于厄洛替尼组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 吉非替尼和厄洛替尼对NSCLC脑转移患者均有较好的治疗效果，但吉非替尼不良反应发生率较低，生活质量较高。

非小细胞肺癌；脑转移；厄洛替尼；吉非替尼；生活质量；并发症

(ThePracticalJournalofCancer，2017，32：779～782)

肺癌是目前国内常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)达到80%以上[1]。NSCLC患者非常容易发生脑转移，发生率为30%～50%，并且呈逐年上升趋势[2]。治疗NSCLC脑转移的方法较多，常见有全脑放疗、三维立体定向放疗、手术切除以及化疗等，但治疗效果均不理想。相关研究已证实[3]，国内超过1/3的肺腺癌患者存在表皮生长因子受体(EGFR)突变。近几年的研究发现，表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)逐渐应用到NSCLC脑转移的治疗中，并取得了一定治疗效果，已成为NSCLC脑转移的主要治疗药物[4]。在EGFR-TKI中，厄洛替尼比较常见，疗效确切，不良反应少，给药部位明确，是目前国际上普遍认可的因EGFR突变导致NSCLC晚期的一线治疗药物。本研究对我院收治的64例NSCLC脑转移患者进行分组，与吉非替尼治疗的患者作为对比，探讨2种药物对NSCLC脑转移患者的治疗效果及预后情况，为其临床用药提供有效参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析我院2012年1月至2014年1月收治的64例晚期NSCLC初诊存在脑转移患者，男性36例，女性28例；年龄18～78岁，中位年龄64岁。所有患者通过病理学或组织学检查确诊，并根据患者临床症状、体征、脑CT及MRI检查确诊为脑转移，随访资料均完整。经分子病理学检测发现所有病例存在EGFR突变，通过ARMS-PCR法检测确认为19外显子缺失突变或21外显子点突变。所有患者在此次治疗前均未进行其他抗肿瘤治疗，一般状况评分(PS)0～4分，预计生存时间在3个月以上。根据不同的治疗方法分为吉非替尼组(n=34)和厄洛替尼组(n=30)。吉非替尼组中男性19例，女性15例，年龄18～75岁，平均年龄(52.17±10.91) 岁；21例有吸烟史，13例无吸烟史；腺癌32例，鳞癌2例；12例属于同步脑转移，22例属于后发脑转移；11例为单发脑转移，23例为多发脑转移。厄洛替尼组中男性17例，女性13例，年龄20～78岁，平均年龄(53.24±11.67) 岁；19例有吸烟史，11例无吸烟史；腺癌28例，鳞癌2例；11例属于同步脑转移，19例属于后发脑转移；10例为单发脑转移，20例为多发脑转移。2组患者在年龄、性别、有无吸烟史、PS评分等方面无明显区别(P>0.05)，具有可比性。

入选标准：①无其他系统恶性肿瘤和活动性感染；②颅内和颅外均有可测量病灶。排除标准：①血液系统功能障碍；②患有高血压并难以控制；③严重的心血管疾病患者；④肿瘤侵袭到主要血管；⑤处于活动期的非间质病变通过手术治疗后切口未痊愈者；⑥生存期在3个月以下。

本组研究经已取得患者及其家属同意，且经医院伦理委员会通过。所有患者及其家属对治疗方案以及在治疗过程中可能出现的不良反应知情并同意，均主动签署了知情同意书，所有患者的临床资料均做保密处理，以保护患者的隐私权。

1.2 方法

2组患者入组后均先给予基础治疗。吉非替尼组患者在此基础上给予吉非替尼口服治疗，250 mg/d，直到病情严重或患者出现不能忍受的不良反应。厄洛替尼组患者在基础治疗上给予盐酸厄洛替尼片口服，150 mg/d，直到病情严重或患者出现不能忍受的不良反应。如果患者颅内病灶未继续发展则继续治疗，如果颅内病灶继续发展还要给予脑放疗治疗。脑放疗治疗进行4周，40 Gy/20次，全脑范围采用6MVX射线加速器进行平行照射；单个转移病灶可经放疗范围缩小，剂量增加至每5～10 次给予10～20 Gy，总剂量不超过60 Gy。2组患者在治疗过程中均给予营养支持、止痛等治疗。

2组患者出院后对其进行定期随访，随访采用电话、短信及复查等方式，随访时间2年左右，随访内容主要有生化指标，血常规检查，头部CT和MRI、胸部CT，肿瘤标志物以及药物不良反应等，患者治疗后14～20 d开始复查脑MR，在随访的整个期间内每6个月要进行定期复查，所有患者均成功随访，随访率100%。

1.3 评价指标

近期疗效评定标准[5]，主要分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展。疾病控制率=(CR例数+PR例数+SD例数)/总病例数×100%；有效率=(CR例数+PR例数)/总病例数×100%。远期疗效以无进展生存期(PFS)为观察指标，是指患者服药后病情出现缓解的持续时间。

生活质量评价：根据Karofsky评分标准[6]，分为提高、稳定以及降低3个层次，提高：患者治疗2个月后Karofsky评分增加10分；降低：患者治疗2个月后Karofsky评分减少10分；稳定：在提高和稳定之间；有效率=(稳定例数+提高例数)/总病例数×100%。

不良反应：主要不良反应包括肝功能损害、腹泻、恶心呕吐以及皮疹等。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者的近、远期疗效进行比较

2组患者治疗2个月后，吉非替尼组疾病控制率(91.18%)稍高于厄洛替尼组(90.00%)(χ2=1.9897，P=0.1785)，有效率(41.18%)稍低于厄洛替尼组(43.33%)(χ2=2.1542，P=0.1363)，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。吉非替尼组患者1年和2年的生存率分别为38.24%(13/34)和5.88%(2/34)；厄洛替尼组患者1年和2年的生存率分别为33.33%(10/30)和6.67%(2/30)。2组患者2年生存率无明显差异(χ2=1.4295，P=0.2186)。

表1 2组近期疗效对比(例，%)

2.2 2组患者不良反应发生率进行比较

厄洛替尼组各项不良反应发生率和吉非替尼组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组不良反应发生率对比(例，%)

2.3 2组患者生活质量对比

2组患者治疗2个月后，吉非替尼组Karofsky生活质量评分有效率为58.82%(20/34)，厄洛替尼组Karofsky生活质量评分有效率为26.67%(8/30)，差异具有统计学意义(χ2=4.4529，P=0.0386)。

3 讨论

目前国内由于早期筛查技术受到限制，大多数NSCLC患者在确诊时已是晚期，预后较差[7]。NSCLC脑转移发病率每年都在升高，且预后更差。治疗脑转移的传统方法主要为全脑放疗，但效果并不理想；全身化疗由于血脑屏障缘故，治疗效果也非常有限。近几年的相关研究发现[8]，肿瘤发生、发展与血管生成密切相关，而肿瘤的的发生、发展过程与肿瘤生长因子信号通路的活化有紧要联系，因此可以通过阻止相关信号通路、抑制血管生成来控制肿瘤的生长。由于EGFR通路活化在促进肺癌细胞转移和凋亡、降低血管生成等方面发挥了重要作用，因此EGFR是NSCLC治疗的有效靶位[9]。

厄洛替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，能和EGFR高度结合而抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断下游信号的传递，还能使肿瘤细胞发展受到抑制，从而抑制新生血管[10]。口服厄洛替尼后有60%能被人体吸收，吸收后的大部分以蛋白结合形式存在于体内[11]。临床上，厄洛替尼已被广泛应用于NSCLC的治疗。张洁霞等[12]分别收治晚期NSCLC初诊有脑转移和初诊无脑转移患者，分别采用吉非替尼和厄洛替尼治疗，结果发现，有脑转移患者中，吉非替尼和厄洛替尼组疾病控制率均在90%以上，无进展生存期均超过9个月；无脑转移患者中，吉非替尼和厄洛替尼组无进展生存期在14～15个月。因此得出，厄洛替尼和吉非替尼治疗NSCLC脑转移患者的临床效果无明显差异。吉非替尼也属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如果与全脑放疗进行联合治疗，能增强血脑屏障通透性，使药物更容易进入大脑，增加放射治疗的敏感性，从而增强治疗效果[13-14]。相对于传统化疗药物来说，吉非替尼的分子量小，细胞渗透性更强，相关动物实验证实，吉非替尼可以毫无阻碍地通过小鼠脑组织，对脑部肿瘤具有杀伤和抑制作用[15]；相关临床研究也显示[16]，单纯使用吉非替尼就可以有效控制NSCLC脑部转移病灶。

厄洛替尼血脑屏障的透过率远高于吉非替尼，理论上治疗效果应该优于吉非替尼[17]。但本组研究结果显示，吉非替尼组和厄洛替尼组在疾病控制率、有效率以及2年生存率方面均无明显差异，这与相关报道结果一致[18]。本组分析，这可能与入选人群和药物剂量不同有关。本组研究结果还显示，和厄洛替尼组患者进行对比，吉非替尼组患者Karofsky生活质量评分有效率明显较高，不良反应发生率明显较低。本组分析其原因，可能是由于厄洛替尼最大耐受剂量为150 mg，吉非替尼最大耐受剂量为1 000 mg，本组研究中吉非替尼剂量远小于其最大耐受剂量，厄洛替尼剂量已为最大耐受剂量，不良反应发生率也就明显提高。本组认为，在厄洛替尼应用过程中，要注意加强护理干预和对症治疗，减少不良反应，提高临床疗效。

总之，NSCLC脑转移患者采用吉非替尼和厄洛替尼治疗的临床效果均较好，并能提高患者生活质量，厄洛替尼的不良反应发生率高于吉非替尼，因此要特别加强对症治疗。

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(编辑：甘 艳)

Clinical Effect of Erlotinib Versus Gefitinib Targeted Therapy for Non-small Cell Lung Cancer Patients with Brain Metastases

GONGXing.

HubeiXiangyangHospitalAffiliatedtoMedicalCollege，Xiangyang，441000

Objective To investigate clinical effect and safety of erlotinib versus gefitinib targeted therapy for non-small cell lung cancer patients with brain metastases.Methods A retrospective analysis was performed in 64 non-small cell lung cancer patients with brain metastases.Among the involved patients，34 patients were treated with oral gefitinib and 30 patients were given erlotinib.Short-term and long-term efficacy，life quality and adverse reactions in the 2 groups were compared.Results After 2 months of treatment，the disease control rate in the gefitinib group was slightly higher and the effective rate was slightly lower than that in the erlotinib group，the difference was not statistically significant (P>0.05).There was no significant difference in the 2-year survival rates between the 2 groups(P>0.05).The incidence of adverse reaction in the erlotinib group was significantly increased compared with the gefitinib group (P<0.05).After 2 months of treatment，Karofsky life quality score in gefitinib group was significantly higher than erlotinib group，the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion Both gefitinib and erlotinib are effective for non-small cell lung cancer patients with brain metastases，but gefitinib has lower incidence of adverse reactions and better quality of life.

Non-small cell lung cancer；Brain metastases；Erlotinib；Gefitinib；Quality of life；Complications

441000 湖北医药学院附属襄阳医院，湖北省襄阳市第一人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.026

R734.2

A

1001-5930(2017)05-0779-04

2016-04-11

2017-03-27)