临床药师对肝细胞性肝癌患者的药学监护

杨 宝，杨四涛，杨艳琴，高海合

（1.大理州人民医院，云南 大理 671000；2.大理大学，云南 大理 671000）

临床药师对肝细胞性肝癌患者的药学监护

杨 宝1，杨四涛1，杨艳琴1，高海合2

（1.大理州人民医院，云南 大理 671000；2.大理大学，云南 大理 671000）

1例50岁男性患者，8个月前无明显诱因感腹胀，诊断为“肝细胞性肝癌；乙肝肝硬化，肝功能失代偿期”，行2次“氟尿嘧啶、顺铂”介入灌注化疗。本次因反复腹胀、双下肢浮肿、尿少再次入院，入院影像学检查示腹腔腹水，胸腔积液，患者诊断明确并给予肝动脉化疗栓塞术（TACE）及化疗后的利尿消肿、保钾、护肝、抗病毒治疗，该过程中临床药师根据患者情况提供用药建议并建立个体用药监护计划。患者经过29 d的住院治疗，症状较前好转，予以出院，并定期随访，效果良好。

肝细胞性肝癌；临床药师；药学监护

在世界范围内，原发性肝癌（下称“肝癌”）为第五位常见的恶性肿瘤，由于预后差，生存时间较短，死亡率居所有恶性肿瘤的第4位[1]。在我国，肝癌是第二位的肿瘤死亡原因。我国约90%以上的肝癌是肝细胞性肝癌，肝切除术目前仍被认为是治疗肝癌最有效的方法[2-3]，而影响肝癌切除术后远期疗效的关键是术后复发，这是影响肝癌患者长期生存的主要障碍。为了延长生存时间，60% ～ 70%的肿瘤患者需要进行化疗[4]。笔者对1例肝细胞性肝癌患者进行药学监护，旨为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，50岁，近8个月前无明显诱因感腹胀，诊断为“肝细胞性肝癌；乙肝肝硬化，肝功能失代偿期”，用“氟尿嘧啶、顺铂”介入灌注化疗2次，其后反复腹胀、双下肢浮肿、尿少，每日约400 ～ 600 mL，偶有恶心、无腹泻，反酸、烧心，无呕血、黑便、尿频、尿痛、血尿、胸闷、气促，自服利尿药后症状改善，近来无明显诱因出现发热，体温最高达37.2 ℃，自服“酚氨咖敏片”后体温正常，但次日体温又再次升高。为行进一步诊治住院，患者饮食和精神差，睡眠差，体重下降明显。既往有慢性乙型肝炎12年病史，长期服用“阿德福韦酯”，有输血史，无特殊嗜好。体格检查：T 35.8 ℃，BP 102/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），P 90次・min-1，神志清楚，查体合作，皮肤黏膜未见苍白、黄染、皮疹，可见肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴无肿大。腹部膨隆，腹软，上腹压痛，无反跳痛，肝大，剑下6厘米处触及，质硬，表面不光滑，肝区叩击痛，肾区无叩击痛。辅助检查：血常规：WBC 5.08 × 109・L-1、RBC 3.56 × 1012・L-1、Hb 116 g・L-1、PLT 109 × 109・L-1、N% 61% 、L% 17.3% 、HCT 34.8%、PCT 0.16 ng・mL-1；乙肝两对HBsAg 1.061 ng・mL-1；凝血功能测定：PT 13.2 s；肝功能：TBIL 30.4 μmol・L-1、DBIL 17.7 μmol・L-1、ALB 32.0 g・L-1、A/G 0.92；肿瘤标记物检查：APF 3.08 ng・mL-1。影像学检查：彩色多普勒上腹部超声检查：腹腔少量腹水，肝硬化、双肾囊肿。X射线：右侧少量胸腔积液。入院诊断：1）肝细胞性肝癌；2）慢性乙型肝炎；3）肝硬化、肝功能失代偿期。

2 主要治疗经过

患者于2016年3月29日入院后完善相关检查后接受肝动脉化疗栓塞术（TACE），治疗中根据辅助检查辅以利尿消肿、保钾、护肝、抗病毒等对症治疗。患者经过29 d的住院治疗后，症状较前好转出院。患者住院期间主要的药物治疗方案详见表1。

表1 患者住院期间主要的药物治疗方案Tab 1 The main therapeutic regimen of the patient during hospitalization

3 临床药学监护

3.1 评估化疗药物的合理性

根据《成人肝细胞性肝癌患者诊断和治疗的指导》肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）唯一证明有可能治愈的方法仍是手术，肝脏切除或肝脏移植。对于不能进行手术治疗与找不到合适的肝脏移植的患者采用广泛化学栓塞，化学栓塞可引起肿瘤坏死，在经高度选择的肝功能储备良好的患者可改善生存。肝功能处于代偿期的患者，联合化疗被推荐于一般情况良好者。该例患者临床诊断为肿瘤晚期，既往的化疗方案为“氟尿嘧啶+顺铂”，因顺铂的消化道毒性较大，临床药师经常发现在化疗过程中，患者因其消化道反应不能耐受，甚至不能坚持化疗完全程。且顺铂的肾毒性明显，甚至可因药物蓄积中毒而产生肾功能衰竭[5]，临床药师建议改用奥沙利铂，奥沙利铂（oxaliplatin，L-OHP）是第三代铂类化合物，临床前研究表明该药对人和鼠多种肿瘤细胞均有抑制作用，且对各种顺铂耐药的肿瘤细胞株无交叉耐药。许多抗癌药物的抗肿瘤作用不是杀伤肿瘤细胞而是诱导肿瘤细胞凋亡或两种形式并存。2004年的ASCO会议上报道了L-OHP治疗不能手术或转移复发的HCCⅡ期临床试验[6]。由于药物杀伤肿瘤细胞可导致细胞坏死，产生严重的炎症反应，因此诱导肿瘤细胞凋亡也成为了现代抗肿瘤药物治疗的新策略。L-OHP与其它铂类药物相似，其作用机制主要是使肿瘤细胞内DNA形成链间和链内交联从而中断DNA合成，最终产生细胞毒和抗肿瘤活性。L-OHP具有抑制肝癌细胞株HepG2增殖及诱导凋亡作用[6]，大量临床资料表明，治疗多种类型肿瘤时无论单用或联合应用都有较高的疗效，耐受性好且毒副作用小、化疗指数高、安全范围广。L-OHP与氟尿嘧啶（5-FU）有明显的协同作用，并且对5-FU耐药肿瘤也有效，5-FU主要是影响核酸生成，用于治疗消化道肿瘤，抗瘤谱较广，与亚叶酸钙合用可增强本药疗效。吡柔比星是干扰转录过程和阻止DNA的合成，与5-FU合用抗癌作用增强。羟喜树碱主要用于原发性肝癌，为拓扑异构酶Ⅰ抑制药，抗瘤谱较广，毒性小。格拉司琼为抗肿瘤辅助药，用于防治因化疗、放疗引起的恶心、呕吐。也用于防治手术后恶心、呕吐。因此患者入院12 d采用肝动脉插管灌注化疗术（TACE）药物为：格拉司琼、氟尿嘧啶、羟喜树碱、奥沙利铂、盐酸吡柔比星、亚叶酸钙、碘化油。

3.2 利尿药对电解质的影响

本例患者腹胀、双下肢浮肿、尿少，给予利尿药，同时并用氯化钾缓释片以防止利尿药所致电解质紊乱的不良反应，如低钾、低镁血症等。钾缺乏可引起胃肠运动减弱，患者常发生恶心、呕吐和厌食，严重缺钾可致难以忍受的腹胀甚至麻痹性肠梗阻；对肾的影响：肾小球滤过率减少，时间久后，可导致肾的器质性损害[7]。患者本身就有胃肠道反应，并用药物品种较多，有些药物经过肾脏排泄，但不服用利尿药又会使患者病情加重，临床药师建议利尿药不宜长时间服用，不宜睡前服用，不宜腹泻时服用，还应密切监测患者的液体出入量、电解质、体重指标。

3.3 TACE治疗方案分析

90%的HCC供血来自肝动脉，栓塞后可将HCC供血降至5% ～ 8%，并且肿瘤组织对缺血、缺氧敏感性较高。经肝动脉灌注化疗药物可以使肝脏局部的药物浓度高于全身的几百倍，肿瘤区域的药物浓度是正常肝脏组织的5 ～ 10倍，既具有较高的靶向性，又能降低化疗药物的全身反应[4]。碘化油可栓塞微血管，正常肝组织中的Kuffer细胞可在较短时间内将碘化油吞噬，然而肝癌组织中缺乏Kuffer细胞，因此碘化油可选择性的长时间在肿瘤组织内滞留，促进肿瘤的缺血坏死[8-9]。碘化油是化疗药物良好的载体，对化疗药物起缓释作用，延长化疗药物对肿瘤的作用时间。由此分析，术后序贯性TACE可对术后癌组织残留、肝内微小转移灶或因手术造成的医源性肿瘤扩散起到灭活或抑制，预防或延迟HCC的复发。

患者自入院以来，给予康艾注射液调节低白细胞血症；还原型谷光甘肽注射液护肝治疗。药物治疗后，患者情况尚可，于4月9日介入治疗，患者于4月11日出现发热，最高温度达38.5 ℃，无腹痛、恶心、呕吐、乏力，体温不超过39 ℃，考虑不是术后感染，故未使用抗生素。TACE治疗中碘化油用量也会导致发热，栓塞剂量越大发热越严重[10]。临床医师与药师认为与介入术后非细菌性坏死吸收热有关，用吲哚美辛栓、复方氨基比林注射液和一般的物理降温，发热间断长达8 d。临床药师查阅资料，有报道中成药新癀片可有效预防TACE术后发热的发生[11]，然而临床医生认为循证等级资料不充分，故未采纳此建议。

3.4 肝癌患者AFP ＜ 400μg・L-1的探讨

血清甲胎蛋白（AFP）测定对肝癌有相对专一性，放射免疫法测定AFP持续大于400 ☒g・L-1并能够排除妊娠、活动性肝病和生殖胚胎源性肿瘤等应考虑肝癌的诊断，但是约30%的肝癌患者，AFP可为阴性，故AFP阴性绝不能排除肝癌的诊断[12]，本例患者的AFP仅为3.08 ng・mL-1，为假阴性。

3.5 密切监测血常规

患者化疗后抵抗力差，免疫功能低下，容易感染，本例患者化疗后WBC下降到2.52×109・L-1，白细胞低下为肝硬化并脾功能亢进所致，为了纠正白细胞低下，给予皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液。患者RBC 2.81×1012・L-1、Hb 90 g・L-1、红细胞分布积压0.2，有贫血貌，提示有轻度贫血、低蛋白血症，为纠正贫血，补充凝血因子，给患者共输了400 mL红细胞悬液和200 mL血浆，输血过程中对患者进行监测，患者无发热、寒战、胸闷、气促、皮疹等不适。输血后第3天复查血常规及肝功能，输注后WBC、Hb有所上升，可确认为输注血液有效。

4 讨论

当前原发性肝癌已经构成威胁社会发展和人类生存的最主要疾病之一。该病的治疗原则为手术与非手术治疗。在临床病例中肝癌患者的情况各不相同，其中包括患者的基本情况、并发症、基础疾病等，临床用药应进行个体化设计。针对肝癌患者进行药学监护时，应重视对药物治疗方案的全面评估，同时在药物疗效、相互作用、不良反应、患者病理生理状态的改变等方面拓展思路。针对患者制定个性化的药学监护模式并付诸实施，保障患者用药的安全有效。在临床药师的实际工作中，应结合患者的具体病情及用药情况进行药学监护，临床药师还应注意加强对患者的用药指导和依从性教育，对于特殊病情者让患者定期随访，降低住院率及病死率，改善预后，逐步形成药学监护模式体系，促进临床合理用药。

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Pharmaceutical care on the patient with hepatocellular carcinoma by clinical pharmacist

YANG Bao1, YANG Si-tao1, YANG Yan-qin1, GAO Hai-he2
(1. Department of Pharmacy, People's Hospital of Dali Prefecture, Dali 671000, China; 2. Dali University, Dali 671000, China)

One 50-year-old male patient who felt abdominal distension 8 months ago without obvious cause was diagnosed as hepatocellular carcinoma, HBV infection, liver cirrhosis and decompensated liver function. The patient got interventional perfusion chemotherapy using fl uorouracil and cisplatin for two times. Because of repeated abdominal distention, edema of double lower limbs and oliguresis, the patient was hospitalized again. The imaging examination indicated abdominal ascites and pleural effusion. The patient received transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and treatments of diuresis detumescence, potassium preservation, protecting liver, antivirus after chemotherapy. In the treatment, clinical pharmacists gave medical advice and established individual care plan according to the patient's condition. After 29 days of hospitalization, the patient's symptoms improved, the patient was discharged from the hospital, and the regular follow-up effect was satisfactory.

Hepatocellular carcinoma; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R97

A

1672 – 8157(2017)02 – 0096 – 03

2016-12-16

2017-01-09）

杨宝，男，副教授，副主任药师，研究方向：临床药学。E-mail：13508728838@163.com