老年骨髓增生异常综合征的临床病理特征及氨磷汀联合造血生长因子方案的长期疗效观察

于睿莉，杨 波，蔡力力，迟小华，王学艳，卢学春

（1.首都医科大学附属北京世纪坛医院变态反应科，北京 100038；2.解放军总医院南楼血液科，北京 100853；3.解放军总医院南楼临检科，北京 100853；4.解放军火箭军总医院药剂科，北京 100800）

老年骨髓增生异常综合征的临床病理特征及氨磷汀联合造血生长因子方案的长期疗效观察

于睿莉1，杨 波2，蔡力力3，迟小华4，王学艳1，卢学春2

（1.首都医科大学附属北京世纪坛医院变态反应科，北京 100038；2.解放军总医院南楼血液科，北京 100853；3.解放军总医院南楼临检科，北京 100853；4.解放军火箭军总医院药剂科，北京 100800）

目的：探讨老年骨髓增生异常综合征临床特点、治疗效果及影响预后的因素。方法：回顾性分析1998年1月 –2015年12月我科收治的24例老年骨髓增生异常综合征患者，总结其流行病学特征、外周血象变化、WHO分型、IPSS评分等资料。按治疗方法分为4组，比较治疗前后血红蛋白水平、血小板计数及中性粒细胞计数，评价其治疗1个月、2个月及3个月后的疗效。总结难治性贫血患者的生存期，进行生存分析及COX模型建立，比较其治疗方法的优劣及影响患者预后的因素。结果：24例患者平均年龄为81岁，均为男性，常见心脑血管并发症，也可并发其他肿瘤。病例中难治性贫血（RA）患者的比例最高，达到79.2%，低危患者占大多数，比例达到87.5%。传统治疗方法、单用造血生长因子、氨磷汀联合造血生长因子、化疗的3个月有效率分别为60%、60%、93%、60%。氨磷汀联合造血生长因子可有效提高患者10年生存率，治疗3个月后的血红蛋白水平影响患者生存率。结论：老年骨髓增生异常综合征多发生于男性，以难治性贫血最多见，低危为主。氨磷汀联合造血生长因子治疗方案可有效改善患者长期预后。

骨髓增生异常综合征；老年患者；难治性贫血；氨磷汀；造血生长因子；生存率

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组异质性疾病的统称，为造血干细胞恶性克隆性疾病，临床上以难治性一系或多系血细胞减少、骨髓病态造血及高风险向急性白血病转化为特征。本病可发生于任何年龄，男、女均可发病，全球每年发病率为3.4 ～ 4.5人/10万人，约80%的患者大于60岁，中位发病年龄为70岁，且发病率随着年龄的增长而增加[1-2]。老年综合评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）在老年恶性肿瘤临床诊治中已逐渐开展，这提高了老年肿瘤治疗的精准性，包括功能状态、合并症、心理及精神状态评估在内的CGA是老年肿瘤分层治疗的重要依据。但对于老年MDS，除了CGA外，还需结合疾病分型及危险度分级，以决定需要采取的治疗方案。一般来讲，对于低中危MDS，主要治疗目标为缓解血细胞减少相关症状、减轻输血依赖、改善生活质量，治疗手段包括支持治疗、促进造血、诱导分化、免疫调节剂等；对于高危MDS，主要治疗目标是延长生存，包括采用急性髓系白血病的化疗方案、表观遗传药物等，根治仍需异基因造血干细胞移植。本文全面回顾分析我科收治的24例老年MDS患者的临床病例资料，总结这些患者的临床特点，重点评价其治疗效果及影响长期生存的因素，旨在加深对该病的认识，以提高老年MDS的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性方法，收集解放军总医院老年血液科1998年1月 – 2015年12月期间收治的24例确诊为MDS且年龄在60岁以上的患者病历资料。汇总如下几个方面的信息，包括：（1）患者一般情况，包括发病年龄、性别、合并症等。（2）生存期或转为白血病之前的患病时间，以确诊为MDS为观察起点，观察不同治疗方法的患者10年内患者生存率。（3）疾病特征，包括血象三系减少情况、骨髓中原始细胞数、染色体核型、WHO分型及IPSS评分。（4）疗效评估，重点观察用药前后血红蛋白或血小板的变化，及外周血原始细胞的变化。记录血红蛋白变化为末次输血时间120 d后，连续检测3次静脉血血红蛋白的平均值，每次检测间隔1周以上，1个月以内。血小板水平为末次输注血小板后72 h后，连续检测3次静脉血血小板计数的平均值，每次检测间隔1周以上，1个月以内。

1.2 治疗方法

（1）传统治疗：输血等支持治疗联合雄激素（司坦唑醇）的维持治疗。（2）造血生长因子治疗：RA患者应用重组人促红素注射液（rhEPO，沈阳三生制药有限责任公司），10 000 iu，皮下注射，每周3次，持续用药。合并血小板减少或中性粒细胞减少的患者短期应用重组人血小板生成素注射液（rhTPO，沈阳三生制药有限责任公司）或重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）。（3）氨磷汀联合造血生长因子：氨磷汀（大连卓悦医药有限公司）0.4 g，同时用维生素B6注射液600 mg，碳酸氢钠注射液125 mL，均为qd，每周连用5 d，停2 d，为一个周期，重复4 ～ 6个周期为1个疗程。联合重组人促红素注射液10 000 iu，皮下注射，每周3次，持续用药。（4）化疗：全反式维甲酸诱导分化及阿糖胞苷化疗。转为急性白血病后的治疗不在本研究观察范围内。

1.3 判定标准

根据世界卫生组织（WHO）的MDS诊断及分型标准[3]，危险度分层依据MDS的IPSS评分系统。根据MDS国际工作组疗效判定标准[3]，疗效判定分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及血液学改善（HI）。所有疗效标准以治疗后适当时期（≥1月）且相隔至少1周的至少连续2次测定值加以判定。

1.4 统计学方法

实验数据用平均值表示，率的比较、定性资料分析采用χ2检验。影响生存期的危险因素采用生存分析比例风险模型（Cox proprotional hazard model）。P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

24例患者中，发病年龄最小为61岁，最大为91岁，平均年龄81岁，均为男性。24例老年MDS患者并发症情况见表1，结果显示心脑血管疾病的发病率较高。

2.2 疾病特征

根据WHO分型，本组病例中RA患者的比例最高（79.2%），低危及中危-1患者占大多数（87.5%），详见表2。

2.3 疗效评价

按治疗方式将所观察病例分为4组，依据MDS国际工作组疗效判定标准进行疗效评估（表3），2例应用传统疗法无效的患者给予造血生长因子治疗，1例应用造血生长因子无效的患者给予氨磷汀联合造血生长因子治疗，2例应用氨磷汀联合造血生长因子无效，其中1例由于消化道反应不耐受和过敏的患者应用化疗治疗。结果显示传统方法与单独应用造血生长因子的有效率相当，氨磷汀联合造血生长因子治疗的有效率较其他方法有所增高。尽管化疗后有1例患者达到CR，但其有效率并无明显提高，考虑与接受化疗的患者高危因素有关。

表1 24例老年MDS患者并发症情况Tab 1 The complications of 24 elderly patients with MDS

表2 老年MDS患者疾病特征分布Tab 2 Distribution of the disease related characteristics in elderly patients with MDS

表3 不同治疗方法的疗效评估Tab 3 Efficacy assessment of different treatments

2.4 长期疗效观察

选取本组病例中RA患者，采用生存分析比较不同治疗方法对生存期的影响。尽管统计学无显著性差异，但结果表明氨磷汀联合造血生长因子治疗对患者10年长期生存显示出有利的趋势。

2.5 评估对预期生存有影响的因素

影响生存的因素分析见表4。由Cox回归分析可见，并发症积分及治疗后3个月的血红蛋白（Hb）水平对预后有统计学意义，而治疗1、2个月后的Hb水平对预后生存的影响无统计学意义。从相对危险度来看，并发症可增加相对危险度，为降低生存时间的主要因素之一。而治疗后3个月的Hb水平则可降低相对危险度，提高生存时间。

3 讨论

随着全球人口老龄化及肿瘤放化疗的广泛应用，MDS的发病率也逐年升高[1-2]。根据病因学分类，可将MDS分为原发性和继发性。目前认为，造血干细胞基因组及表观基因组的异常改变是本病发生的根本原因。随着衰老，造血干细胞基因的突变发生率增加并逐渐累积，导致基因组及表观基因组不稳定，最终使得造血干细胞发生恶性转化。本病大多数呈渐进性发展，从分型来看，患者一开始出现一系血细胞减少，以贫血最为常见，以后逐渐累及白细胞、血小板，同时危险程度也从低中危转为高危，病程长短不一。

对于老年MDS患者的治疗方案选择主要依据两个方面评估：1）患者的一般情况评估，主要包括并发症、体能状态及治疗的耐受程度；2）疾病状态评估，包括分型、危险度分级及预期生存。NCCN指南中，低危MDS是指根据IPSS评分为低危、中危-1的患者。对于低危患者的治疗，除了伴有del（5q-）染色体异常和症状性贫血的患者使用来那度胺外，其他症状性贫血者依据血清促红素（sEPO）水平分类，即sEPO ≤ 500 U・L-1的患者接受重组人促红细胞生成素（rhEPO）；对sEPO ＞ 500 U・L-1的患者，评估能否对免疫抑制治疗反应好，适合免疫抑制治疗的患者包括年龄≤60岁、HLA-DR15阳性、存在PNH克隆或低增生MDS，余患者可考虑来那度胺、5-氮杂胞苷等药物治疗或参加临床试验。本研究中患者年龄均大于60岁，故未使用免疫抑制剂治疗。纳入研究的所有病例都有贫血症状，根据贫血程度，中重度者给予输注红细胞治疗，在2002年以前诊断病例，输血后辅以雄激素维持治疗。对于EPO治疗MDS的疗效已有大量文献报道，对于伴有贫血的MDS，已成为一线用药[3-4]。Susan等[5]于2007年对EPO治疗MDS相关的贫血进行了系统观察和Meta分析，发现EPO组明显优于标准治疗组和安慰剂组，总有效率在30% ～ 50%之间[6-7]，且随着应用时间的延长Hb的总上升率会提高，用20周的有效率（50%）优于应用12周（40%）[8-9]。本组所观察病例，由于发病年代早，当时国内检测血清EPO水平尚未成熟，故在应用EPO之前未检测其血清EPO水平。但也有文献报道，血清中EPO水平的高低并不能影响EPO的有效率[10-11]。本组病例中，RA及RARS患者单用重组人促红素注射液（rhEPO，沈阳三生制药有限责任公司），10 000 iu，皮下注射，每周3次，持续用药，4周的有效率为66.7%，应用1周的有效率达到50%，与文献报道结果类似。

表4 15例MDS-RA治疗前后Hb水平、并发症、治疗方法及生存时间之间的关系Tab 4 The relationship of survival time with hemoglobin level, complications and regimens in 15 patients with MDS-RA before and after treatment

氨磷汀化学名为依硫磷酸，美国FDA批准其用于减轻放化疗过程中肾脏、骨髓、黏膜、耳及神经系统毒性，是一种泛细胞保护剂。List等[12]报导氨磷汀治疗MDS的临床Ⅰ/Ⅱ期试验，共纳入18例MDS患者，包括RA 7例、RAS 5例、RAEB 4例、RAEB-t 2例。结果显示，氨磷汀的剂量在200 mg・m-2时患者的耐受性和疗效最好。Viniou等[13]用氨磷汀治疗27例MDS患者（用药方案为300或400 mg・m-2，每周3次连用3周，之后停用2周），疗效欠佳，总有效率为22.2%（3例完全缓解，4例部分缓解）。虽然氨磷汀治疗MDS的Ⅰ/Ⅱ期临床试验疗效令人鼓舞，但此后的临床研究疗效结果却不佳。Tefferi等[14]用氨磷汀单药治疗10例MDS，结果无1例有效。Bowen等[15]和Grossi等[16]用氨磷汀治疗MDS的疗效也不尽如人意。此后，有学者采用氨磷汀联合重组人红细胞生成素方案治疗MDS，疗效要优于单用氨磷汀，但报道例数不多[17]，具体用药方案差异较大。卢学春等[18-33]通过持续研究氨磷汀联合重组人红细胞生成素治疗MDS，采用生物信息学方法对联合用药方案进行了优化，扩大了治疗病种，包括难治性血小板减少性紫癜、纯红细胞再生障碍性贫血及化放疗后骨髓抑制，均取得显著疗效。通过生物信息学预测及实验室验证，发现氨磷汀联合造血生长因子促进造血的可能机制为：氨磷汀可提高EPO通路及PDGFR通路相关转录因子活性，从而与EPO、TPO具有协同促进造血作用；同时其还具有下调CyclinD1表达及类似环孢素抑制T细胞功能的作用，因此对于恶性造血克隆也具有抑制作用，并减轻T细胞功能异常对血细胞的破坏。

本研究通过对24例MDS病例的长期随访观察，发现氨磷汀联合造血生长因子方案对于老年骨髓增生异常综合征治疗有效，尤其在长生存上优势显著，明显好于传统治疗及单用造血生长因子。进一步生存期危险因素分析结果表明，并发症及治疗后3个月的Hb水平对预后有统计学意义。这也提示对于老年MDS的预后采取积极治疗并发症及快速改善贫血状态尤为重要。

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Clinical characteristics of myelodysplastic syndromes and long-term therapeutic effects of amifostine combined with hematopoietic growth factors in elderly people

YU Rui-li1, YANG Bo2, CAI Li-li3, CHI Xiao-hua4, WANG Xue-yan1, LU Xue-chun2
(1. Department of Allergy, Beijing Shijitan Hospital Aff i liated to Capital Medical University, Beijing 100038, China; 2. Department of Geriatric Hematology, Nanlou Clinic, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Department of Geriatric Laboratory Medicine, Nanlou Clinic, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 4. Department of Pharmacy, Chinese PLA Rocket Force General Hospital, Beijing 100800, China)

Objective:To investigate the clinical characteristics, therapeutic effects and factors affecting prognosis in elderly myelodysplastic syndromes (MDS) patients.Methods:A total of 24 elderly MDS patients who were admitted into our department from January 1998 to December 2015 were retrospectively analyzed. Epidemiological features, changes in blood indexes, World Health Organization (WHO) cancer classif i cation and the International Prognostic Scoring System (IPSS) were summarized. Patients were divided into 4 groups according to their treatment. Hemoglobin levels, platelet counts and neutrophil counts were measured and compared before and after treatment. The survival of patients with refractory anemia was assessed using Cox model and the eff i cacy of different treatment protocols and the factors affecting prognosis were compared.Results:The results showed that average age of patients was 81 years, and all were male. Cardiovascular and cerebrovascular co-morbidities were commonly observed, while there were some other concurrent cancers. Among the cases, refractory anemia (RA) accounted for 79.2% and lowrisk patients accounted for 87.5%. The 3-month efficacies of the traditional treatment protocol, administration of hematopoietic growth factor alone, administration of hematopoietic growth factor and amifostine and chemotherapy were 60%, 60%, 93% and 60%, respectively. Combined treatment of amifostine and hematopoietic growth factor effectively enhanced patients' 10-year survival rate. Hemoglobin levels after 3 months of treatment affected patients' survival rate.Conclusion:It is concluded that MDS occur more often in male elderly patients, in which refractory anemia is most commonly found. Low-risk patients represented the majority. Combined treatment using amifostine and hematopoietic growth factor effectively improve the long-term prognosis of MDS patients.

Myelodysplastic syndrome; Elderly patient; Refractory anemia; Amifostine; Hemopoietic growth factor; Survival rate

R979.1; R969.4

A

1672 – 8157(2017)02 – 0075 – 06

2016-12-20

2017-02-04）

北京市科委首都特色重点课题（Z161100000516006）；国家自然科学基金课题（81302801，81172986）；解放军总医院临床科研扶持基金课题（2016FC-ZHCG-1004）

卢学春，男，主任医师，副教授，硕士生导师，研究方向：老年血液病临床与基础研究。E-mail：luxuechun@126. com；王学艳，女，主任医师，研究方向：变态反应性疾病临床与基础研究。E-mail：btfywangxueyan@126.com

于睿莉，女，主治医师，研究方向：变态反应性疾病临床与基础研究。E-mail：yuruili45@163.com