清肺汤对急性放射性肺损伤的干预作用观察

李建平+冠梁+李谦+赵莉康+孙利菊

摘要：目的观察清肺汤对胸部肿瘤放疗所致的放射性肺损伤的干预作用及对TNFα和IL-1表达水平的影响。方法将140例经病理确诊的需行放疗的胸部肿瘤患者随机分为对照组和治疗组。对照组完成常规放疗；治疗组于放疗同时应用清肺汤内服，1剂/d，常规水煎煮2次服用，直至放疗结束。比较2组放射性肺损伤发生情况，2组均于治疗前后评价肺损伤情况并测定血浆TNFα、IL-1水平。 結果2组急性放射性肺炎总发生率、发生放射性肺损伤时间、KPS评分，均有显著性差异（P<0.01），放射治疗后2组血浆TNFα、IL-1水平比较有显著性差异（P<0.01）。结论清肺汤能抑制胸部放射治疗后血浆TNFα、IL-1的过度表达有效降低放射性肺损伤的发生率，值得在胸部肿瘤放射治疗中推广应用。

关键词：放射性肺损伤；胸部肿瘤；清肺汤；TNFα；IL-1

中图分类号：R256.1文献标志码：B文章编号：1007-2349（2017）04-0058-03

胸部常见肿瘤包括肺癌、乳腺癌、食管癌及纵隔肿瘤。放射治疗是胸部肿瘤的最主要治疗手段之一。据相关文献报道，美国大约有70%-90%胸部肿瘤患者会选择放射治疗[1]。然而，肺脏是对放射线最为敏感的组织器官，由此造成的放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI）就成了胸部肿瘤放疗后的严重并发症之一。RILI的发病率为8.25%-37.2%[2]。RILI可导致肿瘤局部控制率降低，放疗中断甚至直接影响患者的生存质量，严重者可致相关性死亡[3]。

目前，能有效的治疗RILI的措施还很匮乏，西医临床上对RILI的治疗仅仅是应用糖皮质激素和抗炎药对症处理。中医中药干预治疗本病有一定的优势，越来越受到研究者的关注。清肺汤是本院自制方剂，原自《重楼玉钥》。综合全方，滋养肺肾，消肿利咽，并有清热、疏风、解毒功能，有文献报道相关中药对肺损伤有修复作用[4-8]，然而，清肺汤对治疗RILI的临床报道较少，本院肿瘤科2013年8月—2015年8月采用清肺汤防治RILI取得一定的临床疗效，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择解放军第60中心医院上述时期收治需行胸部放疗的患者140例，均经病理、临床症状、胸片或CT 等明确诊断，其中小细胞肿瘤6例，鳞癌22例，腺癌32例，乳腺癌42例，食道癌30例，其他肿瘤8例所有受试者均签署知情同意书。排除标准：KPS评分<60分；心功能分级大于Ⅱ级；超声提示中等量以上的胸水；肝肾功能明显异常；全血细胞分析中血红蛋白<90 g /L，白细胞计数<3.5×109L-1，血小板计数<90×109L-1。按患者入院顺序随机分（计算机随机号法）为2组：治疗组70例，男42例，女28例；年龄（60.10±8.40）岁。对照组70例，男41例，女29例；年龄（61.70±9.30）岁。2组性别、年龄、病理分型、临床分期与KPS评分比较无显著性差异（P>0.05）。本试验经过医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法2组均采用 6MV-X线照射，予以三维适形放疗，脊髓剂量不超过45 gy，5次/周，肿瘤累积剂量60～68 gy。肺的照射体积均满足V20 20%～26%。治疗组于放疗同时应用清肺汤1剂/d，常规水煎煮2次服用，直至放疗结束。2组病例对症治疗、支持治疗条件相同。方药组成：养阴清肺汤（生地12 g，麦冬、玄参各9 g，生甘草、薄荷3 g，贝母、丹皮、炒白芍各5 g）加青蒿、栀子、金银花各15 g组成。

1.3观察指标

1.3.1放射性肺损伤评价急性RILI根据RTOG标准分0～5级。0级：无变化；1级：轻微的干咳或用力时呼吸困难；2级：持续性咳嗽，需要麻醉性镇咳药，轻微用力时呼吸困难，X 线片无变化或有轻微棉絮状或片状影；3级：严重咳嗽；4级：呼吸功能不全，持续性吸氧或辅助通气。5 级与进行性纤维化和（或）放射引起的呼吸机能不全有关的死亡。临床症状2级者为观察指标，从放疗第15天开始密切观察患者的临床症状如咳嗽、活动后胸闷、气短等。注意感染发热情况。观察2组RILI发生例数、发生时肺所受放射剂量、发生肺损伤的时间。

1.3.2KPS 评分于放疗前，放疗2周，放疗结束后进行KPS评分。

1.3.3血浆TNFα、IL-1检测于放疗开始前及放疗结束时抽取空腹静脉血3 mL，凝固后立即离心（3000 r/min，共10 min），用于检测血浆中TNFα、IL-1的水平。采用美国PeproTech公司生产的试剂盒经 ELISA法进行测定；严格按照试剂盒说明书进行测定，定标结果及质量控制均在要求范围内。

1.4统计学处理数据采用 SPSS 18.0 统计软件处理。均数间比较用配对t检验，组间百分率的比较采用χ2检验。检验水准α=20.05。

2结果

2.1治疗情况治疗组1例因肿瘤多发转移终止治疗，1例过敏、皮疹退出研究，其余68例完成试验纳入统计，对照组1例随诊期间因咯血死亡，其余69例完成试验纳入统计。2组脱药率比较无显著性差异（P>0.05）。

2.2放射性肺损伤评价治疗组RILI发生率低，出现损伤时肺受照放射剂量高，发生RILI的时间晚，与对照组比较均有显著性差异（P<0.05）。见表1。

2.3放疗前后血浆IL-1、TNFα水平比较放疗后对照组血浆IL-1水平明显升高，与治疗组比较有显著性差异（P<0.05）。见表2～3。

2.4KPS 评分治疗组与对照组在放疗后KPS评分均有所降低，且与放疗前均有统计学差异（P<0.05）。但治疗组在放疗后的KPS评分明显优于对照组，且有统计学差异（P<0.05）。见表4。

3讨论

胸部肿瘤治疗中造成RILI的因素较多，主要有两类，一是放射物理学因素，主要是正常肺组织受照的剂量和体积，除V20、V30、MLD等经典的剂量体积直方图（dose volume histograms，DVH）参数以外，有研究显示[9]，肺V5、V10、V13也与RILI发生相关。本研究的肺照射体积均满足V20 20%～26%。在正常人体条件下，这一剂量率水平造成RILI的几率较低。但是肿瘤患者的生理病理结构与成长人体存在明显差异，因此出现RILI的可能性明显增高。其次，RILI 还与剂量分割模式、放疗技术等因素相关[10]。本研究在实验设计上尽量控制以上因素，剂量分割上采取常规分割，通过Unicorn-3DTPS系统将射野V90控制在90%，肺脏V20 控制在26%以下，做到尽可能的统一。二是临床因素，RILI相关的常见临床因素包括：年龄、性别、个人史、肿瘤部位、临床分期、一般状况、基础肺功能、是否接受化疗等。Claude 等[11]报道老年患者、女性患者、一般状况差的患者发生RILI的机率较年轻患者，男性患者，一般状况好的患者高。Robnea等[12]研究放疗前肺功能与RILI发生相关，若放疗前第一秒呼气量>2L，则放疗后发生RILI的概率明显降低。Song等[13]还认为肿瘤部位与RILI 发生相关，肺中下叶肿瘤放疗后RILI发生率较高。对于以上因素我们利用分层分组的方法尽量减少组间差异。

RILI发生机制尚未完全阐明。RILI发病机理研究始于上世纪50年代，当时多为病理形态学观察，上世纪80年代集中于“关键靶细胞”研究。有研究表明，RILI不仅仅是单一靶细胞损伤的结果，而是多种细胞参与、多种细胞因子调控的复杂过程。传统观点认为，放射性肺炎和放射性肺纤维化是同一病理过程的两个不同阶段，两者可同时发生[14]。目前，普遍认为，RILI的发生是一个极其复杂的网状交织过程，并相互影响、相互调节。细胞因子学说较为成熟，其中多种细胞因子共同参与RILI的发生，其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素（IL-1、IL-2、IL-4、IL-6），血小板源性生长因子（PDGF），碱性成纤维细胞生长因子-2（FGF2），转化生长因子 β（TGF-β），纤维连接素，巨噬细胞生长因子（MFCF）及基质金属蛋白酶 MMP-TIMP[15]可能与促纤维化发生相关。

分子生物学的研究进展进一步阐述了RILI的发生机制，主要参与RILI的4种靶细胞：肺泡巨噬细胞，成纤维细胞，内皮细胞，肺泡Ⅱ型细胞。其经过照射后会释放TNF-α和IL-1等促炎性细胞因子，从而引起RILI反应。

中医学认为放射线为火热邪毒，灼伤肺阴，表现出发热、胸痛、咳嗽、憋喘等症状。治疗以养阴清肺、清热解毒、活血化瘀为主。清肺汤是由养阴清肺汤加青蒿、金银花、栀子等中草药而成，养阴清肺汤是治疗阴虚白喉的常用方，具有养肺肾之阴，更加青蒿、金银花、栀子具有凉血解毒的功效。近期的研究发现，青蒿含半萜內酯、黄酮类、青蒿酮，具有抗菌、抗病毒、解热、抗炎、镇痛作用，青蒿还具有免疫抑制和细胞免疫促进作用[16]；金银花内含绿原酸、环烯醚萜等，具有抗病原微生物作用，对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等多种致病菌有一定的抑制作用，对肺炎链球菌、铜绿假单胞菌亦有效[17]；栀子含有熊果酸、栀子苷、去羟栀子苷等，具有镇静、降温作用；同时栀子还具有抗感染、抗微生物作用，对金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌等具有抑制作用[18]。上述诸药具有解热、抗病毒、抗细菌、增加免疫等药理作用。刘红菊等[8]发现青蒿、金银花、栀子中药成分对家兔肺损伤有一定的治疗作用，作用机制不仅与抑制致炎因子的活性有关，还可能与增加肺损伤家兔肺表面活性物质PC的含量有关。隋晓梅等[19]发现青蒿、金银花、栀子可通过抑制致炎细胞因子TNFα和IL-1的表达，起到治疗放射性肺炎的作用。根据以上研究，笔者设计这一临床研究，进一步证实清肺汤在治疗RILI可行性。

本研究初步显示在一定范围内（V20在20%～26%）清肺汤能有效降低放射性肺炎的发生率并延迟发生放射性肺炎的发生时间；放射治疗后两组血浆TNFα、IL-1含量比较均有显著性差异，表明清肺汤干预肿瘤病理过程中可以显著降低炎性因子TNFα和 IL-1表达，对RILI进展的不同环节有干预阻抑或减轻作用。清肺汤能够通过抑制RILI过程中的多种因子达到抗炎和抗纤维化作用从而最终抑制其发生和发展。其可以保护胸部放疗患者的正常组织，提高胸部放射剂量，从而可能提高了肿瘤的局部控制率，有益于患者放疗后肺功能的保护及损伤后的恢复，进而为延长了患者的生存期，改善了其生活质量提供基础。

综上所述，使用清肺汤可保护胸部放疗患者的正常组织，有可能对提高胸部放射剂量及肿瘤的局部控制率，延长了患者的生存期，改善了患者的生活质量，提供良好的应用前景。

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