中药与西药对照治疗肝阳上亢型偏头痛的Meta分析

闫杨杨+田夏+高颖+杨春霞+窦金娟

摘要：目的通过严格评价肝阳上亢型偏头痛（migraine）的随机对照试验，扩大样本量，增加人群代表性，综合分析中药的临床疗效，根据获得的最佳得出中药治疗肝阳上亢型偏头痛的建议，为临床提供参考和借鉴。通过异质性检验，分析研究间异质性来源，合理进行数据合并，探索解决异质性的方法，为今后的系统综述研究提供方法学指导。方法电子检索中国知网数据库（Chinese National Knowledge Infrastructure Databases，CNKI）、万方数据库（Wanfang Data），重庆维普中文科技期刊数据库（Chongqing VIP Chinese Science and Technology Periodical Database，VIP）、中国生物医学文献数据库网络版（SinoMed）、PubMed和Cochrane Library（2015年第2期）中的临床试验注册库和系统评价数据库。检索年限从建库至2016年5月发表的期刊文献、学术论文及会议论文，收集中药治疗肝阳上亢型偏头痛的随机对照试验。按纳入排除标准筛选试验、评价研究质量、提取有效数据，并采用 RevMan 5.3 进行统计分析。结果最终纳入16个随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）评价中药与西药在治疗肝阳上亢型偏头痛疗效方面的差异。Meta 分析显示：从无效例数角度分析，中药组的疗效优于西药组（OR：0.41 95%CI：-0.28，0.60）；从控制偏头痛发作频率分析，门诊患者中药组的疗效优于西药组（MD：-1.07 95%CI：-1.53，-0.61）；漏斗图显示对称，提示纳入有无效例数的13篇文献无发表性偏倚。结论中药治疗肝阳上亢型偏头痛有效，但由于本系统评价纳入研究的方法学质量较低，尚需开展更多设计合理、执行严格的多中心大样本且随访时间足够长的随机对照试验验证其疗效及安全性。

关键词：偏头痛；中药；肝阳上亢；随机对照试验；Meta 分析

中图分类号：R741.04文献标志码：A文章编号：1007-2349（2017）04-0014-04

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病[1]。世界卫生组织2013 年全球疾病负担调查的研究结果表明，偏头痛为人类第3位常见疾病[2]。我国偏头痛的患病率为9.3%[3]。目前我国对偏头痛患者的治疗仍然存在很大不足，主要体现在预防性治疗不充分，患者就诊率不高，以及镇痛药物过度使用等[4]。在过去的中药研究中，中药治疗偏头痛有效，但由于研究的方法学质量较低，尚需开展更多设计合理、执行严格的多中心大样本且随访时间足够长的RCT验证其疗效及安全性[5]。中医药治疗可取得较为理想效果，目前已经得到医生和患者的普遍肯定[6]。针对临床中最常见的肝阳上亢型偏头痛的中药治疗尚无系统的疗效评价分析[7]。为此，我们采用循证医学的方法，对以往中药与西药对照治疗肝阳上亢型偏头痛患者的RCT进行Meta分析，为肝阳上亢型偏头痛患者提供临床中药防治依据。

1材料与方法

1.1纳入和排除标准①研究类型：中药治疗肝阳上亢型偏头痛的RCT。②研究对象：纳入原始文献中被诊断为肝阳上亢型偏头痛者，并附有明确诊断标准（如：《中药新药治疗偏头痛的临床研究指导原则》[8]、西医诊断符合1988年国际头痛协会制订的偏头痛诊断标准或参照2004年《国际头痛疾病分类（第2版）》[9]ICHD-Ⅱ偏头痛诊断标准，或明确地描述临床症状、体征和相关检查诊断）。患者病程、年龄、性别、病例来源、地域、种族不限。 ③干预措施：干预措施为中药，且疗程≥1月，对照类型如下：1.中药对比中药安慰剂；2.中药对比常规治疗；不限定中药的剂型。④结局指标：主要结局指标：头痛发作次数、生活质量量表；次要结局：NRS评价量表、临床治疗无效人数（《中药新药临床研究指导原则》作为为疗效判定指标）。脱落例数；安全性结局：不良事件。

1.2检索策略电子检索：CNKI、万方数据库、VIP、SinoMed，PubMed和Cochrane Library（2015年第2期）中的临床试验注册库和系统评价数据库。检索年限从建库至2016年5月发表的期刊文献、学术论文及会议论文。中文检索策略为：在题名、关键词（与）摘要中检索“偏头痛”或“头痛”或“头风”，合并“肝阳上亢”或“辨证”，合并“中药”，在全文中合并“随机”；英文检索策略为在title，abstract，Mesh term中“migraine”或者“hemicrania”或者“Migraineur”，合并“phytotherapy”或“herb”或“herba”或 “herbal”或“ crude plant”，在full text中检索合并“random*”。检索不限制语言。

1.3文献筛选与质量评价将从各个数据库检索到的文献题录导入文献管理软件NoteExpress，合并各数据库的检索结果，并删除重复的文献；初筛，通过浏览标题和摘要，删除明显不相关的文献；获取初筛后纳入的文献的全文；阅读文献全文，判断是否符合纳入标准；适当时联系原作者以获取更多信息，以确定是否符合纳入标准；以上筛选过程由两名系统评价员独立完成，遇到意见不同时请第三人（指导老师）裁决。利用Cochrane风险评估工具对纳入文献的方法学质量从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚以及其他偏倚进行评价。对以上6个方面的评价依据Cochrane协作网偏倚风险评价标准逐篇逐条作出“low”（低度偏倚）、“high”（高度偏倚）、“unclear”（不清楚）的判断。偏倚风险评价结果不仅采用文字，还采用表格及图示表示。

1.4统计学分析统计学分析应用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3软件，对所收集的数据进行统计，计数资料用相对危险度（RR），连续变量采用加权均数差（MD）或标准化差值（SMD），两者均以 95%CI 表示。采用隨机效应模型进行Meta分析。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析，即以Meta分析结果中的试验组与对照组疗效的比值OR为横坐标，以logOR为纵坐标绘出 漏斗图，分析所收集的临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表性偏倚。

2质量评价

采用Cochrane风险评价工具对纳入的16篇研究的质量进行评价，结果如图1所示。

2篇（12.5%）采用随机数字表，其余未提及随机数字生成方式。纳入研究均为报告随机隐藏。除2篇（12.5%）采用双盲双模拟的设计，其余研究试验药物与对照药物在剂型、用量或用法上存在明显差异，偏移风险高。9篇（56.3%）研究仅关注并报告主观结局，因原始研究未能做到研究人员及患者盲法，因此结局评价偏移风险较高。3篇（18.7%）研究试验中存在脱落情况。4篇（25%）研究在结果部分存在选择性报告的情况，为高偏移风险。

3疗效分析

3.1中藥对比安慰剂Chen HY 2015[10]对比了中药与安慰剂的疗效差异，治疗12周，治疗组头痛次数积分低于对照组（T：4.40±1.886，C：5.50±2.097，n：30/30，t：-2.136，P：0.037）；治疗组头痛发作持续时间积分低于对照组（T：4.40±2.191，C：6.00±2.364，n：30/30，t：-2.719，P：0.009）。

3.2中药对比常规治疗

3.2.1头痛发作频率4篇研究报告了此结局，因组间异质性较大，按患者来源（住院及门诊）进行亚组分析。Meta分析结果（见图2）显示：3篇仅纳入门诊患者的研究，中药组的疗效优于对照组（MD：-1.07 95%CI：-1.53，-0.61）。1篇纳入门诊及住院患者的研究，对照组的疗效优于中药组（MD：2.80 95%CI：1.52，4.08）

3.2.2治疗无效例数13篇研究报告了此结局，Meta分析结果（见图3）显示中药组的疗效优于对照组（OR：0.41 95%CI：-0.28，0.60）。

4安全性评价（不良反应）

中药对比安慰剂（Chen HY 2015）[10]，治疗组有2（7%）例出现胃部不适、恶心、头晕，服药1周后症状逐渐消失，因样本例数所限，无法推测其发生率，只能说明芎麻胶囊在临床应用中尚存在一定的不良反应。

中药对比常规治疗中，有4篇研究报告了不良反应。CuiCY 2012[11]治疗组出现1例（3.3%）服药后胃脘不适，予减轻药量、分多次服用后症状消失。对照组1例（3.3%）出现便秘、口干加重。Ji X2013[12]方散偏汤加减对比西比灵，治疗组出现4例（8%）腹胀、恶心、便溏50 例；对照组出现3例（6%）头胀、恶心、口干。2组均未予特殊处理，2 d后症状消失，未影响正常治疗。LiuYJ 2013[13]天舒胶囊组不良事件发生率3.76%（346例），表现为耳鸣、胃脘痛、血小板异常、转氨酶异常及胃肠道反应；西比灵组16.38%（116例）。表现为头晕、嗜睡、乏力、困倦、疲惫、下颌关节强直及胃肠不适。Zhong GW 2009[14]平肝潜阳方对比西比灵，仅对照组部分患者服药后出现轻微嗜睡和无力现象，但尚可耐受。

5发表偏移

中药对比常规治疗，13项报告了无效人数，对这13项RCT做发表偏倚评价，结果如图4所示.

6讨论

Meta分析是现代科学研究中一个较新的分析方法，是综合所有相关的临床研究。中医药虽然有自己独特的理论体系和独特的诊疗方法，但在不同证型病证的临床疗效评价上尚缺乏规范性研究。因而不能得到世界的广泛认可。本研究通过较全面收集文献资料，回顾肝阳上亢型偏头痛患者的临床疗效，采用统计软件RevMan 5.3进行统计分析，对纳入文献进行Meta分析。异质性检验结果显示，中药治疗组与常规治疗组各研究之间存在明显的异质性，其可能为患者来源的不同。因此按照门诊患者及住院患者进行亚组分析，发现两组间控制头痛发作频率的疗效差异有统计学意义，提示门诊患者中用单纯中药治疗比常规西药治疗更有优势。从无效例数角度分析，中药治疗相对常规西药治疗能让更多的患者从中收益。但入选的所有RCT文献均未报告生存质量及NRS评价量表结局，这对全面而多元的评价疗效方面是一种不足。从药物不良反应来看，中药的不良反应相对西药较少，并且多表现为胃肠道不适症状。本研究采用Cochrane风险评价工具进行文章的质量评价。纳入低风险偏倚文章较少，存在纳入研究均为报告随机隐藏。大部分研究试验药物与对照药物在剂型、用量或用法上存在明显差异，只关注并报告主观结局，而未能做到双盲，偏移风险高。从存在无效人数的13篇文献的漏斗图中可看出无明显发表偏移。综上所述，本研究 Meta分析结果显示，中药有助于提高肝阳上亢型偏头痛的临床疗效。但由于课题设计的局限，纳入文献整体质量不高，在一定程度上可能会降低结论的可靠性。今后的临床研究应注重临床试验设计，尚需进一步开展更多设计科学、执行严 格的多中心大样本且随访时间足够长的RCTs，验证其疗效及安全性，为中药防治偏头痛提供科学证据。

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