阿加曲班抗凝治疗急性脑梗死的疗效观察

沈明强，吴冠会，董晓峰，冯红选

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阿加曲班抗凝治疗急性脑梗死的疗效观察

沈明强，吴冠会，董晓峰，冯红选

目的 观察阿加曲班抗凝治疗发病48 h内的急性脑梗死的疗效。方法 收集2014 年1月～2015年10月我院神经内科收治的发病48 h内的急性脑梗死患者。根据是否使用阿加曲班治疗分组，使用阿加曲班的患者入试验组，未使用阿加曲班的患者入对照组。在治疗前、后及病程14 d时进行NIHSS评分，病程6个月时进行mRS评分。比较两组疗效。结果 本研究共计入组155例患者，试验组107例，对照组48例。两组患者年龄、性别、入院时血压、NIHSS评分等差异均无统计学意义。试验组NIHSS评分改善值明显高于对照组，6个月时mRS评分明显低于对照组(均P<0.05)。对照组病程14 d时NIHSS评分明显低于NIHSS评分峰值，试验组病程14 d时NIHSS评分明显低于入院时NIHSS评分和NIHSS评分峰值(均P<0.05)。结论 发病48 h内的急性脑梗死患者采用阿加曲班抗凝治疗疗效和预后较好。

脑梗死；阿加曲班；疗效；预后

急性脑梗死是神经科临床的常见疾病，目前国际上对发病4.5 h以内的脑梗死应用溶栓治疗取得了肯定的疗效，但对发病4.5 h以后的患者尚缺乏特别有效的治疗方法。阿加曲班作为一种新型的直接凝血酶抑制剂，2005年在我国获准用于发病48 h内缺血性卒中的治疗。现通过对照研究，探讨阿加曲班治疗急性脑梗死的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 系2014年1月～2015年10月在我院住院治疗的脑梗死患者。入选标准：(1)符合2010年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的缺血性脑血管病的诊断标准[1]； (2)发病48 h以内， NIHSS评分4～25分；(3)头颅CT或MRI证实并除外脑出血；(4)首次卒中或既往卒中未遗留明显后遗症；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重心、肺、肝、肾功能不全及血液系统疾病；(2)难以控制的高血压，血压>180 mmHg/110 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；(3)实验室检查提示凝血功能异常；(4)3个月之内有脑出血病史；(5)任何近期(30 d内)活动性出血；(6)近2周内接受过大手术；(7)精神疾病、痴呆患者。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗分组及处理方法 根据是否使用阿加曲班治疗分组，使用阿加曲班的患者入试验组，未使用阿加曲班的患者入对照组。两组均采用常规抗血小板聚集、他汀类药物调脂、控制血压血糖等治疗。试验组加用阿加曲班注射液，首日和次日以60 mg阿加曲班注射液+生理盐水500 ml，于24 h内滴完，自第3 d起，用药剂量调整为10 mg+生理盐水250 ml分早晚两次滴注，每次于3 h内滴完,连续5 d。

1.2.2 观察指标 采用NIHSS量表评估入院时、疾病峰值时、病程14 d两组患者神经功能障碍程度，采取病程14 d时NIHSS评分从峰值回落的程度(NIHSS评分改善值)作为近期治疗神经功能缺损恢复的评价指标；病程6个月时，电话随访患者，采用mRS评分进行综合生活能力评估，评价患者远期预后。疾病峰值是指患者神经功能缺损程度最严重的节点，NIHSS较入院时增高，提示有疾病进展。

2 结 果

2.1 入组及分组情况 本研究共计入组155例患者，试验组107例，对照组48例。试验组和对照组入院时临床资料比较见表1。两组患者年龄、性别、入院时血压、NIHSS评分等差异均无统计学意义，具有可比性。

2.2 试验组与对照组疗效的比较 见表2。试验组NIHSS评分改善值明显高于对照组，6个月时mRS评分明显低于对照组(均P<0.05)。对照组病程14 d时NIHSS评分明显低于NIHSS评分峰值，试验组病程14 d时NIHSS评分明显低于入院时NIHSS评分和NIHSS评分峰值(均P<0.05)。

表1 试验组及对照组入院时临床资料的比较(x±s)临床资料试验组(n=107)对照组(n=48)t/χ2P值年龄(岁)69.59±11.3872.69±11.30-1.571 0.118性别比(男/女)61/4632/160.9170.328收缩压(mmHg)153.93±21.90151.44±23.580.6380.524舒张压(mmHg)85.07±11.7084.98±14.070.0400.968空腹血糖(mmol/L)6.10±1.946.53±2.51-1.1730.242低密度脂蛋白(mmol/L)3.05±1.083.08±0.92-0.1650.869NIHSS评分(分)8.47±4.807.35±4.601.3540.178

表2 试验组及对照组治疗后NIHSS评分及mRS评分的比较(x±s)组别例数入院时NIHSS评分NIHSS评分峰值病程14d时NIHSS评分NIHSS评分改善值6个月时mRS评分对照组487.35±4.608.04±5.217.00±5.35▲1.04±1.692.93±1.80试验组1078.47±4.809.35±5.116.57±4.17△▲2.78±2.64*2.38±1.47* 注:与对照组比较*P<0.05;与入院时NIHSS评分比较△P<0.05;与NIHSS评分峰值比较▲P<0.05

3 讨 论

急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，约占全部脑卒中的60%～80%，早期的正确诊治对改善患者预后至关重要。脑梗死急性期抗血栓形成治疗包括溶栓治疗、抗凝治疗和抗血小板治疗。这些治疗的适应征取决于脑梗死的临床病理类型、起病时间、疾病的严重程度等。2013年美国和2014年中国急性缺血性脑卒中指南都推荐，对发病4.5 h内的患者，按照适应证和禁忌证筛选患者，尽快静脉给予溶栓治疗，是目前血管再通的首选方法。但目前大多数患者因就诊及时性、经济的因素无溶栓机会。普通肝素抗凝治疗由于其增加颅内出血并发症并不为指南推荐。阿加曲班是一种新型的直接凝血酶抑制剂，具有起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等优点，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化活性位点结合，不依赖体内抗凝血酶水平，直接抑制凝血酶[2-3]。动物实验[4-6]表明，在局灶性缺血模型中，凝血酶介导了严重的血管源性损伤，促进微血管血栓形成，凝血酶抑制剂可以部分减轻这种损伤，改善预后。有国外临床研究[7]报道，对于延迟就诊发病时间大于24 h脑梗死患者，大剂量的阿加曲班治疗是一种有效的治疗方法。有荟萃分析[8]指出，在两项阿加曲班前瞻性研究中，阿加曲班抗凝治疗能显著减少卒中再发率，降低卒中相关的死亡率，但并没有增加颅内出血。国内天津的任丽等[9]研究表明，阿加曲班可能可以改善进展性脑梗死患者预后、减轻残疾，具有较高的安全性。湖南的胡午辉等[10]也研究表明，阿加曲班可改善进展性脑梗死的近期神经功能缺损，但病例数较小，无远期预后分析。溶栓时间窗外抗血小板治疗是急性缺血性脑卒中治疗的基石。本研究在抗血小板治疗的基础上联合阿加曲班探讨其疗效。联合抗栓治疗理论上既能控制白色血栓的形成，又能抑制红色血栓的发展，将能更有效地阻止血栓性事件的发生。在临床应用上也已有联合抗栓的先例。国外阿加曲班联合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂用于急性心梗患者冠脉介入治疗时的研究[11]显示，联合抗栓治疗有着足够的抗凝效果。该研究认为抗凝剂可阻止动脉损伤部位血栓形成，特别是撕裂的动脉粥样硬化斑块及剥脱的血管内膜的部位，并未增加出血的风险。南京高志强等[12]的研究发现，脑梗死联合抗栓的早期治疗效果优于单纯的抗血小板治疗，能阻止脑梗死急性期的病情进展，未增加出血转化的风险。北京李静等[13]的研究发现，急性脑梗死患者应用阿加曲班抗凝治疗时，血小板计数未有影响，二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率反而是增加的。因此，抗凝治疗时抗血小板治疗的禁忌是否还是强烈，仍需要更多的临床研究来进行验证。

本研究依据NIHSS评分标准选择了病情为中度的脑梗死患者，研究结果显示两组治疗后，14 d时NIHSS评分较峰值NIHSS比较均有显著下降；试验组经阿加曲班治疗后，NIHSS评分改善明显大于对照组，病程6个月时mRS评分明显低于对照组，差异有统计学意义。这些结果表明阿加曲班在改善神经功能缺损方面起效快，疗效显著，在病程6个月时能够明显提高患者的日常生活能力，减少致残，预后相对较好。这是因为凝血酶是病理情况下主要的血小板激动剂，其活性同神经功能损伤呈线性关系。阿加曲班既能抑制游离的凝血酶，又能抑制与血凝块结合的凝血酶，还能通过阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生，有效抑制凝血酶诱导的血小板黏附、聚集和释放及血管收缩并下调各种导致炎症和血栓的细胞因子，从而防止血栓再形成，保护缺血半暗带，减少梗死区进展扩大，改善神经功能缺损症状。

本研究两组患者14 d时NIHSS评分比较差异不显著，可能与试验组患者入院时神经功能缺损程度较重有关。可以在以后的研究中继续增加样本量，减少选择偏倚。

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Curative effects of anticoagulant therapy with Argatroban in treating acute cerebral infarction

SHENMing-qiang,WUGuan-hui,DONGXiao-feng,etal.

DepartmentofNeurology,SuzhouHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Suzhou215002,China

Objective To observe the curative effects of anticoagulant therapy with Argatroban in treating acute cerebral infarction within 48 h after onset. Methods Patients with acute cerebral infarction within 48 h after onset from Janurary 2014 to October 2015 were collected and divided according to whether Argatroban used or not. Patients received Argatroban therapy was in experimental group, and the other patients were in control group. NIHSS scores were measured before and after treatment and at 14 d of the course of disease. And mRS scores were measured at 6 months of the course of disease. The curative effects of the two groups were compared.Results There was 155 patients at this study, with experimental group of 107 cases and control group of 48 cases. There was no significant difference in age, sex, admission blood pressure, NIHSS scores and so on between the two groups. The improve value of NIHSS score in experimental group was significantly higher than that in control group (P<0.05). The mRS score in experimental group was significantly lower than that in control group (P<0.05). In control group, the NIHSS score at 14 d of the course of disease was significantly lower than at peak (P<0.05). In experimental group, the NIHSS score at 14 d of the course of disease was significantly lower than at peak and at admission (allP<0.05).Conclusion The curative effect and prognosis of anticoagulant therapy with Argatroban in treating acute cerebral infarction within 48 h after onset is very good.

cerebral infarction; Argatroban; curative effects; prognosis

215002 南京医科大学附属苏州医院神经内科

R743.33

A

1004-1648(2017)02-0141-03

2016-08-03

2016-08-16)