遗忘型轻度认知障碍的记忆力与fMRI度中心性的相关性

夏锐李墨逸周文姬刘娇郑国华

(上海健康医学院健康信息技术与管理学院，上海 200120)

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遗忘型轻度认知障碍的记忆力与fMRI度中心性的相关性

夏 锐1李墨逸周文姬1刘 娇1郑国华1

(上海健康医学院健康信息技术与管理学院，上海 200120)

目的 应用度中心性(DC)的分析方法，探讨遗忘型轻度认知障碍(aMCI)患者静息态功能核磁共振(RS-fMRI)脑网络的变化及其与aMCI患者记忆力减退的相关性。方法 招募aMCI患者与正常老年人(HC组)各25例，采用简易精神状态检查量表(MMSE)和韦氏记忆量表(WMS-RC)评估参与者的整体认知功能和记忆力，同时采集RS-fMRI数据。使用DPABI软件进行数据预处理，严格质控，对两组DC值做两样本t检验，比较组间差异，找出差异脑区；并提取两组有显著差异的脑区DC值，与WMS-RC评分结果做相关分析。结果 aMCI患者右侧额中回、右侧角回、颞上回、双侧后扣带回、右侧扣带旁回等脑区DC值显著低于HC组；而在右侧舌回、左侧尾状核等脑区的DC值明显高于HC组。右侧额中回区DC值与WMS-RC图片记忆部分评分有中等强度的正相关(r=0.536 7)。结论 aMCI与正常老年人的脑功能节点DC存在差异，这种差异可能与情景记忆能力的下降有密切关系。

轻度认知障碍；静息态功能核磁共振；度中心性；记忆力

轻度认知障碍(MCI)是一种正常老年人向阿尔茨海默病(AD)渐进性过渡的中间状态，主要表现为有客观存在的认知功能损害，但未达到痴呆诊断标准，日常生活能力正常。遗忘型MCI(aMCI)是MCI的主要类型，以记忆力减退为主要特点〔1〕。aMCI 相比于其他亚型，认知能力下降更快，转化为AD的速度更快〔2〕。因此，寻找aMCI特异性的诊断标志物，有助于其早期发现。静息态功能核磁共振(RS-fMRI)具有无创、高空间分辨率、可比性强的优点。有研究表明，aMCI患者RS-fMRI主要表现为海马、内侧前额叶等默认网络脑区功能连接逐渐减弱〔3〕。但由于RS-fMRI的分析方法较多，各研究之间差异较大，重复性差，较难得到一致的结果〔4,5〕。度中心性(DC)的分析方法主要测量每个体素与全脑其他体素之间功能连接强度，具有客观性、重复性好的优点，最初被应用于社会网络分析，Zuo等〔6〕将这种方法引入静息态脑网络的研究中，发现能更全面地反映脑网络连接的状态。目前使用DC的方法研究aMCI患者脑功能连接的研究较少，对DC改变与aMCI患者瞬时记忆、短期记忆、长期记忆等不同记忆维度的研究则更少。本研究通过比较aMCI患者与正常老年人DC的变化及其与各个记忆维度的相关性，探讨aMCI患者与正常老年人静息态脑网络节点的变化，并分析其原因。

1 对象与方法

1.1 被试选择标准

1.1.1 纳入标准 aMCI的纳入标准参考Petersen标准并根据核磁共振要求制定〔7〕:①有记忆力明显减退及其他有关认知减退的主诉(或由知情人提供其有较显著的认知减退)；②简易精神状态检查量表(MMSE)评分24～26分；③日常生活能力(ADL)保持正常,ADL量表(14项表)评分≤18分；④右利手。正常对照组的纳入标准:①无认知减退主诉；②MMSE评分≥27分；③ADL评分≤18分；④右利手。

1.1.2 排除标准 佩戴金属假牙等可能影响成像者,或因身体或心理原因无法耐受fMRI检查者,在数据预处理时剔除头动过大的受试者。

1.1.3 一般资料 由研究人员在2014年5月至2015年10月通过现场招募、发放传单、微信公众号等方式在福州市6个社区招募MCI患者(MCI组)与认知正常老年人(HC组)各25例,MCI组男9例，女16例；HC组男11例，女14例，均签订知情同意书。两组ADL评分均为14分，年龄〔MCI组(64.56±4.984)岁，HC组(62.84±2.794)岁〕、受教育年限〔MCI组(11.44±2.931)年，HC组(9.32±2.495)年〕、MMSE评分〔MCI组(26.88±1.856)分，HC组(27.60±1.732)分〕均不符合正态分布,采用Mann-WhitneyU检验后发现MCI组受教育年限显著大于对照组(P<0.05),其余资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 脑核磁共振扫描方法

1.2.1.1 功能像扫描参数 功能核磁共振扫描在福建省第二人民医院放射科进行,使用美国GE Signa HDx 3T磁共振成像仪扫描,扫描用线圈为8通道相控阵头线圈。受试者仰卧位,头部固定,闭眼,尽量不进行任何系统性的思维活动,但要保持清醒。功能像扫描序列:梯度回波成像序列(EPI),脉冲重复时间(TR)=2 100 ms,回波时间(TE)=30 ms；翻转角=90°,层厚=3 mm,体素大小3.125×3.125,矩阵=64×64,间隔=0.6 mm,轴位42层,视野=200 mm×200 mm,重复次数=160。

1.2.1.2 T1像扫描参数 三维磁化准备快速梯度回波序列(3D MPRAGE),翻转角=15°,翻转时间(TI)=450 ms,FOV=240 mm×240 mm,层厚=1 mm,体素大小=0.93×0.93×1 mm3,矩阵=256×256,层数=164。

1.2.2 数据预处理与DC计算方法 使用DPABI软件〔8〕对RS-fMRI数据进行预处理与DC计算。数据预处理过程包括①数据格式转换；②去掉前10个时间点,保留150个时间点；③时间层校正；④头动校正,获得每个受试者的头动参数；⑤去头皮；⑥分割；⑦去线性漂移；⑧滤波；⑨空间标准化,将图像标准化到MNI标准空间,每个体素大小为3 mm×3 mm×3 mm；⑩平滑,设置平滑核为4 mm×4 mm×4 mm。使用DPABI计算出DC,连接数r≥25,取Z变换后的结果进一步处理。

1.2.3 图像质控方法 由于被试间存在个体差异，每个被试的脑大小、形态有一定差别，需对这些差异进行控制，以避免出现假阳性结果。本研究使用DPABI软件的质控工具，分别对T1像、功能像和标准化的图像予以评分，满分为5分，剔除有任意一项评分低于3分的被试。检查被试的头动参数，剔除头动较大的被试(Mean FD Jenkinson>0.15)〔9〕。以所有被试大脑灰质形态而生成的T1像90%重合度的图像为组模板,排除与组模板重合率<90%的图像。再对数据进行标准化,删除均值回归,使数据具有可比性。

1.2.4 韦氏记忆量表(WMS-RC)测试方法 本研究使用WMS-RC-甲式评定被试记忆力。WMS-RC-甲式共分为12个部分，经历与定向不参与评分计算，其余10个分测试均纳入统计。研究开始前，由福建中医药大学附属康复医院评定部医师对研究者进行培训、考核，以确保评定结果具有良好的一致性。本研究采用盲法评定，即评定者不知道被试属于哪一组，以避免主观偏倚。具体记分方法按照《修订韦氏记忆量表手册》(龚耀先等，1989年2月，湖南医科大学)进行操作。

1.3 统计分析与图像呈现方法 使用SPSS20.0软件对两组受试者的一般资料进行统计分析,继续使用DPABI软件对aMCI组与HC组功能核磁共振图像进行两独立样本t检验,以受试者年龄、性别、受教育程度及灰质体积(VBM)为协变量。采用 AlphaSim校正进行多重比较校正,校正后P<0.05具有统计学差异。使用DPABI基于xjview8.14(http://www.alivelearn.net/xjview)的图像呈现功能,自动报告有统计差异的脑区及体素团大小。将WMS-RC-甲式10个分测试的评分及记忆商录入SPSS20.0做组间比较，若数据符合正态分布，则采用两样本t检验；不符合正态则使用秩和检验。DPABI工具提取每一名被试有显著差异脑区的DC峰值，与WMS-RC记忆商及各部分分值做相关分析。

2 结 果

2.1 图像质控结果 本研究共纳入50名被试，所有被试的T1像、功能像和标准化的图像评分均>3分。经反复核查，未发现图像有严重位移者，各被试图像与组模板重合度均在90%以上。但有6名被试头动参数Mean FD Jenkinson>0.15，其中aMCI组5人,对照组1人。头动过大可能影响统计分析结果，使结果出现假阳性，所以将这6人的图像予以剔除，最终有44名被试纳入统计分析。

2.2 静息态DC的比较 对aMCI组与HC组的RS-fMRI基于体素的DC值进行两样本t检验，发现有部分脑区DC值存在显著差异(P<0.01,k≥18)。aMCI组在右侧额中回、右侧角回、颞上回、双侧扣带回、右侧扣带旁回等脑区DC值显著低于HC组；而在右侧舌回、左侧尾状核等脑区aMCI组的DC值明显高于HC组。见表1、图1。

表1 aMCI组与HC组静息态DC的差异

Alphasim校正,P<0.01,最少体素集合为18

2.3 WMS-RC评分的比较 aMCI组在心智(1→100)、心智(积累)、记图、理解、背数等5项分测试评分及记忆商明显低于HC组(P<0.05)，其中记图与记忆商两项具有显著统计学差异(P<0.001)。而心智(100→1)、再认、再生、联想、触摸等5个分测试评分两组无显著差异。见表2。

2.4 DC差异与WMS-RC评分的相关性分析 将心智(1→100)、心智(积累)、记图、理解、背数、记忆商等6项具有统计学差异的评分与DC改变最为显著的右侧额中回区峰值点(MNI坐标：39,45,9)DC值进行相关分析，结果显示峰值点DC值与WMS-RC图片记忆部分评分有中等强度的正相关(r=0.536 7)，而与其他分测试及记忆商无明显相关性(r<0.3)。见图2。

组别n心智(1→100)心智(100→1)心智(积累)记图再认再生联想触摸理解背数记忆商MCI组207.90±2.698.00±3.209.05±2.506.75±3.067.85±3.567.35±2.466.50±2.878.25±1.627.20±2.535.60±2.5291.65±12.08HC组2410.00±2.3610.00±3.5110.92±1.619.96±2.129.58±2.218.75±2.728.17±2.799.50±2.819.08±2.309.00±3.58110.42±8.84P值0.0090.0520.009<0.0010.0740.0830.0580.1780.0130.001<0.001

图2 峰值点DC值与图片记忆相关性

3 讨 论

目前常见的RS-fMRI分析方法有低频振幅(ALFF)与比率低频振幅(fALFF)、区域一致性(ReHo)、功能连接(FC)、种子点相关分析法(ROI)、独立成分分析(ICA)等。ALFF与fALFF选择特定频率进行分析,无法分析全频域信号；ReHo时通过相邻体素的肯德尔和谐系数间接反映局部信号的一致性；FC与ROI需基于先验知识选择感兴趣区,再分析其他脑区与感兴趣区之间的功能连接,结果受感兴趣区的影响较大；ICA分析需先确定成分的个数,由于脑网络的复杂性,各成分的独立性存在争议。DC是指某个体素与全脑其他体素的连接数量,通过连接数量的变化来评价某个体素在全脑的中心度。DC分析法能充分利用全脑信号,并且能避免主观选择种子点,是一种较可靠的分析方法。而WMS-RC是国内使用最为广泛的记忆力测试工具，能较为全面而准确的测试记忆力。故本研究采用DC的方法显示脑区内在的变化，而用WMS-RC来反映记忆力改变的外在表现，并通过相关分析探讨两者之间的联系。本研究右侧额中回区脑连接增强与Li等〔10〕的系统综述结果一致,该研究表明，aMCI患者相对于正常老年人壳核、脑岛、海马、额下回、颞中回、额中回出现明显的DC值下降;而颞上回、屏状核、缘上回等脑区出现代偿性的上升。Lau等〔11〕的系统综述的结果却显示aMCI患者后扣带回、角回、颞中回、海马旁回、梭状回负激活,而颞中回、缘上回DC值增高。该研究认为Li等〔10〕的系统综述中混杂了皮质下血管性MCI,所以会出现额中回区的DC值下降。本研究再次表明,aMCI患者右侧额中回确实存在DC值的显著降低。为了排除这种变化是由于混杂因素所致,在统计分析中将性别、年龄、受教育年限及VBM作为协变量予以控制,结果仍然显示aMCI患者右侧额中回存在明显的DC值减低，这可能与额中回参与了工作记忆中信息储存与处理过程有密切关系。额中回区对空间信息的储存有重要的意义〔12〕，有研究表明，随着年龄的增加,右侧额中回的体积逐渐缩小,并与情景检索功能的下降呈正相关〔13〕。而aMCI患者由于β淀粉样蛋白在右侧额中回的沉积使该脑区与其他脑区联系减少〔14〕，故aMCI患者往往有明显的情景记忆能力下降。角回与颞上回区域处于韦尼克区,是感觉性语言中枢所在。角回与颞上回区出现DC值降低可能与词语工作记忆下降有关〔15,16〕,aMCI患者短期词语储存与检索能力下降可能导致该脑区的对传入传出通路减少。扣带回与扣带旁回在血管性MCI中往往呈正激活〔17〕,而在AD超早期中往往出现负激活〔18〕。在本研究中,后扣带回出现了明显的DC值下降，这与之前的研究结果一致。有研究表明aMCI与AD患者后扣带回灰质体积明显降低〔19,20〕,但是本研究两组老年人基于体素的VBM组间无显著差异。所以本研究中扣带回与扣带旁回出现的负激活更有可能是脑区功能下降导致的。在右侧舌回与左侧尾状核出现了正激活,可能是对部分脑区功能减退的代偿。aMCI组与正常老年人组的WMS-RC结果表明，aMCI患者存在多方面的记忆力损害，表明aMCI患者出现了情景记忆损害。情景记忆是个人对其过往经历的事件的记忆，是人类的最高级记忆系统，受老化影响严重，情景记忆的损害在aMCI患者的转归上具有重要意义〔21〕。而在心智(100→1)、再认、再生、联想4方面aMCI组与正常老年人组没有显著差异，可能是因为aMCI尚处于疾病早期，并非所有记忆维度同时被损害。这一结果也可能与测试工具的选择有关，如触摸测试两组老年人得分均较低，大部分老人无法准确的摸出木块的形状并记住其位置，可能是项测试对于老年人过于困难，出现地板效应。目前有关脑连接DC改变与记忆力改变的相关性目前研究较少，本研究表明aMCI组额中回区DC值的降低与WMS-RC-甲式的记图得分呈中等强度的正相关，这可能与额中回参与情景记忆的检索过程有关〔22〕。Li等〔23〕采用WMS-RC等量表测试aMCI患者的情景记忆，结果显示aMCI患者情景记忆能力明显低于正常老年人。吴钦娟等〔24〕以PCC为种子点来研究MCI患者情景记忆与脑功能连接的变化，结果显示双侧颞中回等脑区与PCC的功能连接减弱，而右侧额中回与PCC的功能连接增强。张文青等〔25〕的研究进一步表明，这种差异与BIN1基因的多态性无明显相关性。这可能是研究的方法不同所导致的，ROI分析是基于种子点的，而DC是不依赖于种子点的选择的。额中回区与PCC的连接增强，而与全脑其他部位的连接减弱更多，则该区域的DC值总体还是降低的。本研究是一个轻MCI患者DC的初步研究,观察病例较少,且一般资料不符合正态分布,受教育程度基线不均衡,可能影响检验效能；但为弥补这些问题带来的偏倚,本研究在数据处理过程中,进行了严格的质控,以尽量减少结果的混杂因素。

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〔2016-11-16修回〕

(编辑 曲 莉)

Investigation of memory and resting-state abnormalities with degree centrality in amnestic mild cognitive impairment patients

XIA Rui,LI Mo-Yi,ZHOU Wen-Ji,etal.

School of Health Information Technology and Managemernt,Shanghai University of Medicine and Health Sciences,Shanghai 200120,China

Objective To explore the changes of resting state fMRI brain network in amnestic mild cognitive impairment(aMCI),and correlation with the memory impairment.Methods 25 aMCI patients and 25 normal elders were observed,and were investigated by gathering general information,assessment scale for the mini mental state examination (MMSE),Wechsler Memory Scale-Revised of China(WMS-RC)and anther cognitive function test.Results Compared with those of HC group,the aMCI groups' DC value was significantly below in the right middle frontal gyri,right angular gyri,right superior temporal gyri,left and right cingulate gyri,right paracingulate gyri and so on.The areas of DC value significantly were higher than those of HC group: right Lingual gyri and left caudate nucleus.The DC values in the right Middle frontal gyri had moderate intensity correlation with the WMS scores(r=0.536 7).Conclusions The DC values in the aMCI are different from those of the normal elders,they are correlation with the episodic memory.

Mild cognitive impairment;Resting-state functional magnetic resonance imaging;Degree centrality;Memory

国家自然科学基金面上项目(81574045)

1 福建中医药大学康复医学院

郑国华(1969-)，男，教授，硕士生导师，主要从事脑与认知康复研究。

夏 锐(1987-)，男，在读硕士，主要从事脑与认知康复研究。

R445.2

A

1005-9202(2017)07-1704-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.059