帕瑞昔布对老年肝癌患者右肝部分切除术中肝脏缺血再灌注损伤炎性介质变化的影响

刘俊鹏 王 薇 朱冬雪 张晓暄 宋雪松

(吉林大学第一医院麻醉科，吉林 长春 130021)

帕瑞昔布对老年肝癌患者右肝部分切除术中肝脏缺血再灌注损伤炎性介质变化的影响

刘俊鹏 王 薇 朱冬雪 张晓暄1宋雪松

(吉林大学第一医院麻醉科，吉林 长春 130021)

目的 探讨帕瑞昔布对老年肝癌患者右肝部分切除术中肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)炎性介质的影响。方法 择期行右肝部分切除术老年肝癌患者60例随机均分为对照组(C组)和帕瑞昔布组(P组)各30例。肝门阻断前60 min，P组静脉注射帕瑞昔布40 mg，C组注射生理盐水。于麻醉诱导前(T0)、肝门开放15 min(T1)、再灌注1 h(T2)、6 h(T3)、24 h(T4)5个时相点抽取静脉血检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和IL-10浓度的变化。结果 两组T0时ALT、AST、TNF-α、IL-6和IL-10水平差异无统计学意义(P>0.05)；与T0比较，两组ALT、AST在T1、T2、T3、T4明显升高(P<0.05)；P组在再灌注后各时点的 ALT、AST水平均明显低于C组(P<0.05)。与T0比较，T1、T2、T3、T4时两组TNF-α、IL-6和IL-10水平明显升高(P<0.05)。与C组比较，T1、T2、T3、T4时P组TNF-α、IL-6水平明显降低(P<0.05)，IL-10水平明显升高(P<0.05)。结论 帕瑞昔布钠对老年肝癌患者右肝部分切除术中HIRI具有一定的保护作用。

帕瑞昔布；肝部分切除术；缺血再灌注损伤；环氧酶(COX)-2；肿瘤坏死因子(TNF)-α；白细胞介素(IL)-6；IL-10

肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)是肝脏手术中常见病理过程，严重HIRI可引起肝脏及其他远隔器官衰竭〔1〕。老年肝癌患者多伴有心肺功能不全等慢性疾病，对HIRI的耐受能力明显下降，这使得老年肝癌患者手术风险增加，术后并发症增多。目前主要通过缺血预处理和后处理、药物干预、外科方法等防治HIRI，其中药物干预包括抗感染药物、抗氧化剂、线粒体通透性抑制剂、改善微循环药物等〔2〕。研究表明，环氧酶(COX)-2与HIRI的病理生理过程关系密切，缺血再灌注后肝细胞中显著升高的COX-2在促进后续的炎症反应中起着核心作用〔3，4〕。帕瑞昔布是全球第一种注射用高选择性COX-2抑制剂，对缺血再灌注引起的脑、小肠、肾等多种器官损伤具有保护作用〔5～8〕，但对HIRI是否具有保护作用尚未见报道。本研究旨在通过测定右肝部分切除术患者不同时点血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和IL-10水平的变化，探讨帕瑞昔布对右肝部分切除术老年肝癌患者HIRI中炎性介质释放的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经吉林大学第一医院医学伦理委员会批准，患者及其家属术前均签署知情同意书。2014年10月至2015年10月行右肝部分切除术老年肝癌患者60例，年龄65～80岁，体重指数(BMI)18.0～25.0 kg/m2，美国麻醉师协会(ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级。两组年龄、性别构成比、BMI、肿瘤大小、肝门阻断时间、出血量、手术时间均无统计学差异(P>0.05)，见表1。术中阻断第一肝门时间15～30 min。随机均分为对照组(C组，n=30)和帕瑞昔布组(P组，n=30)。于肝门阻断前60 min，P组以帕瑞昔布(商品名：特耐，辉瑞制药有限公司)40 mg溶于10 ml生理盐水静脉注射，C组给予10 ml生理盐水以同样速度静脉注射。所有患者肝功Child-Pugh分级均为A级。对于有心、肺、肾功能不良，贫血、肝门阻断时间不足15 min、多次阻断肝门累计超过45 min、出血总量超过1 000 ml的患者，均不予纳入本研究。

1.2 方法 患者入室后常规开放静脉通路，常规监测心电图，脉搏血氧饱和度，鼻咽温度监测，局麻下中心静脉穿刺行中心静脉压监测，桡动脉穿刺行有创动脉压和脑电双频谱指数(BIS)麻醉深度监测。两组均予咪达唑仑0.08～0.10 mg/kg，依托咪酯0.20～0.30 mg/kg，芬太尼8～10 μg/kg及顺式阿曲库铵0.15 mg/kg静脉注射行诱导插管。麻醉维持：麻醉期间依BIS值(40～50)、血流动力学改变间断静注芬太尼、咪达唑仑、顺式阿曲库铵维持麻醉深度。术中静脉输注醋酸钠林格液和羟乙基淀粉补充失血和失液量，必要时静脉注射阿托品、尼卡地平或去甲肾上腺素等维持心率和血压稳定。

组别年龄(岁)男/女(n)BMI(kg/m2)肿瘤直径(mm)肝门阻断时间(min)出血量(ml)手术时间(min)P组69.8±4.820/1022.1±1.746.0±8.323.3±4.7436.7±65.7133.0±18.9C组69.3±4.918/1222.4±1.645.5±7.622.4±4.2448.3±68.9132.2±18.5

1.3 标本采集与检测 于麻醉前(T0)、肝门开放15 min(T1)、缺血再灌注1 h(T2)、6 h(T3)、24 h(T4)测血清中ALT、AST、TNF-α、IL-6和IL-10浓度。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件进行单因素方差分析、χ2检验、秩和检验。

2 结 果

2.1 两组围术期血清ALT、AST的变化 两组T0时ALT、AST无明显差异(P>0.05)；两组ALT、AST在T1、T2、T3、T4明显高于T0(P<0.05)；P组在再灌注后各时点的 ALT、AST水平均明显低于C组(P<0.05)。见表2。

2.2 两组围术期血清TNF-α、IL-6和IL-10浓度的变化 两组T0时TNF-α、IL-6和IL-10水平无显著差异(P>0.05)；与T0比较，T1、T2、T3、T4时两组TNF-α、IL-6和IL-10含量明显升高(P<0.05)。与C组比较，T1、T2、T3、T4时P组TNF-α、IL-6水平明显降低(P<0.05)，IL-10水平明显升高(P<0.05)。见表2。

指标组别ALT(IU/L)AST(IU/L)TNF-α(pg/ml)IL-6(pg/ml)IL-10(pg/ml)T0P组35.4±6.124.1±7.28.12±1.181.02±0.346.83±1.02C组35.9±6.424.4±6.38.06±1.180.89±0.286.78±0.95T1P组62.9±9.91)2)50.5±8.71)2)17.76±1.341)2)7.48±2.031)2)16.28±1.841)2)C组84.6±21.01)71.8±11.41)21.97±2.661)13.95±2.801)11.32±1.631)T2P组89.6±15.21)2)73.2±7.41)2)32.56±2.161)2)23.25±2.311)2)27.98±2.861)2)C组144.4±27.31)129.8±19.21)45.72±4.381)38.4±3.031)15.81±1.841)T3P组128.4±17.61)2)105.1±9.71)2)43.87±2.931)2)43.29±6.871)2)39.28±3.471)2)C组228.9±38.31)203.8±33.51)70.92±6.071)72.54±11.631)20.27±2.621)T4P组153.2±19.81)2)122.3±11.71)2)48.65±3.961)2)89.63±16.631)2)45.74±4.541)2)C组295.4±41.41)257.6±43.11)81.35±4.811)147.04±19.741)23.34±3.991)

与T0比较:1)P<0.05；与C组比较:2)P<0.05

3 讨 论

HIRI是肝脏外科疾病及肝部分切除术中常见的一种病理生理改变，伴随着胞内信号转导、炎性介质释放、细胞凋亡等复杂的病理生理改变〔9〕。HIRI可能涉及许多机制，目前认为缺氧和复氧是导致缺血再灌注期间组织损伤的主要因素〔10〕，再灌注时产生的氧自由基是导致炎症、组织坏死、肝细胞损伤和凋亡等不良事件的主要原因〔11〕。老年患者各重要脏器退行性变化明显，代偿能力较差，当肝脏遭受缺血再灌注损伤时就不能有效抵御后继的炎性反应，而爆发的炎性反应势必诱导大量的细胞凋亡，引起严重的肝脏和其他器官功能损害〔12〕。

临床上，ALT和AST与肝细胞受损程度呈正相关，当其明显升高时常提示有肝损伤。本研究结果说明缺血再灌注已经对肝脏造成损伤，提示帕瑞昔布对老年肝癌患者HIRI具有保护作用。文献报道，选择性COX-2抑制剂可以减少缺血再灌注损伤中炎症介质的释放〔13〕，其作用机制可能与其抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6等的生成与释放有关〔5，14〕。TNF-α和IL-6在老年患者肝脏急性炎症反应的病理过程中过起着关键性作用〔15〕。TNF-α是肝脏炎症反应的关键启动因子。IL-6是一种强烈的致炎因子，可使血管内皮细胞通透性增加，致使大量炎性介质渗出。缺血再灌注期间，Kupffer细胞和其他炎性细胞大量释放TNF-α及IL-6，可促进血管内皮细胞黏附分子表达并诱发中性粒细胞趋化因子产生，促进毒性物质的产生和释放，使大量的中性粒细胞在肝脏内浸润、肝脏微循环功能障碍，最终导致严重的肝功能损害〔16，17〕。 IL-10是一种有强大抗炎作用的保护性细胞因子，它可以抑制巨噬细胞、中性粒细胞分泌促炎细胞因子并能促进细胞因子抑制剂的生成〔18〕。研究证实，IL-10通过抑制炎性因子介导的炎性反应和巨噬细胞导致的细胞凋亡减轻HIRI〔19，20〕。帕瑞昔布是全球第一种注射用高选择性COX-2抑制剂，临床上多用作术前超前镇痛或术后镇痛。最近研究发现帕瑞昔布对缺血再灌注引起的脑、小肠、肾等多种器官损伤具有保护作用〔5～8〕。本研究与先前的研究结果一致〔13〕，说明帕瑞昔布可能通过抑制血清促炎因子TNF-α和IL-6的生成和释放减轻HIRI；提示帕瑞昔布可能通过诱导IL-10释放而发挥其强大的抗炎活性，减轻患者肝脏损伤程度。

由于帕瑞昔布的代谢部分依赖肝脏功能，所以临床应用过程中应注意不能过量。本研究选择40 mg帕瑞昔布作为实验剂量，虽然更高剂量可能会增加保护效果，但同时也会增加其不良反应〔21〕。由于老年患者多合并肝硬化、凝血功能障碍、机体免疫力低下等并发症，对肝功能不佳(Child-Pugh B级及以上)的患者应酌情减量，否则将会降低帕瑞昔布对缺血再灌注损伤的保护作用。由于HIRI是涉及多种因素的、复杂的病理生理过程，所以不同老年患者如何调整帕瑞昔布用量及是否可以与其他药物联合使用仍具有极大的研究价值。

1 Xia F，Lau WY，Xu Y，etal.Does hepatic ischemia-reperfusion injury induced by hepatic pedicle clamping affect survival after partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma〔J〕? World J Surg，2013；37(1)：192-201.

2 Li J，Li RJ，Liu HQ，etal.The mechanisms and strategies to protect from hepatic ischemia-reperfusion injury〔J〕.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015；19(11)：2036-47.

3 Sunose Y，Takeyoshi I，Ohwada S，etal.The effect of cyclooxygenase-2 inhibitor FK3311 on ischemia-reperfusion injury in a canine total hepatic vascular exclusion model〔J〕.J Am Coll Surg，2001；192(1)：54-62.

4 Ozturk H，Gezici A，Ozturk H.The effect of celecoxib，a selective COX-2 inhibitor，on liver ischemia/reperfusion-induced oxidative stress in rats〔J〕.Hepatol Res，2006；34(2)：76-83.

5 Wang Y，Ma W，Guo Q，etal.Parecoxib protects mouse cortical neurons against OGD/R induced neurotoxicity by up-regulating Bcl-2〔J〕.Neurochem Res，2015；40(6)：1294-302.

6 Calistro Neto JP，Torres Rda C，Goncalves GM，etal.Parecoxib reduces renal injury in an ischemia/reperfusion model in rats〔J〕.Acta Cir Bras,2015；30(4)：270-6.

7 Ye Z，Wang N，Guo Q，etal.Parecoxib suppresses CHOP and Foxo1 nuclear translocation，but increases GRP78 levels in a rat model of focal ischemia〔J〕.Neurochem Res，2013；38(4)：686-93.

8 Wu Q，Purusram G，Wang H，etal.The efficacy of parecoxib on systemic inflammatory response associated with cardiopulmonary bypass during cardiac surgery〔J〕.Br J Clin Pharmacol，2013；75(3)：769-78.

9 Sehirli O，Ozel Y，Dulundu E，etal.Grape seed extract treatment reduces hepatic ischemia-reperfusion injury in rats〔J〕.Phytother Res，2008；22(1)：43-8.

10 Karatepe O，Gulcicek OB，Ugurlucan M，etal.Curcumin nutrition for the prevention of mesenteric ischemia-reperfusion injury：an experimental rodent model〔J〕.Transplant Proc，2009；41(9)：3611-6.

11 Arab HA，Sasani F，Rafiee MH，etal.Histological and biochemical alterations in early-stage lobar ischemia-reperfusion in rat liver〔J〕.World J Gastroenterol，2009；15(16)：1951-7.

12 陈 倩，温春阳，王爱平，等.老年肝癌患者射频消融术与肝动脉化疗栓塞术治疗前后肝血清学指标变化〔J〕.中国老年学杂志，2014；34(21)：5985-7.

13 Malek HA，Saleh DM.Cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib in a rat model of hindlimb ischemia reperfusion〔J〕.Can J Physiol Pharmacol，2009；87(5)：353-9.

14 Sio SW，Ang SF，Lu J，etal.Substance P upregulates cyclooxygenase-2 and prostaglandin E metabolite by activating ERK1/2 and NF-kappaB in a mouse model of burn-induced remote acute lung injury〔J〕.J Immunol，2010；185(10)：6265-76.

15 Cao Q，Batey R，Pang G，etal.IL-6，IFN-gamma and TNF-alpha production by liver-associated T cells and acute liver injury in rats administered concanavalin A〔J〕.Immunol Cell Biol，1998；76(6)：542-9.

16 van Golen RF，Reiniers MJ，Olthof PB，etal.Sterile inflammation in hepatic ischemia/reperfusion injury：present concepts and potential therapeutics〔J〕.J Gastroenterol Hepatol，2013；28(3)：394-400.

17 殷 涛，毕旭东，庞世刚，等.黄芪对大鼠肝缺血再灌注损伤的影响〔J〕.中国老年学杂志，2011；31(8):1368-71.

18 de Waal Malefyt R，Abrams J，Bennett B，etal.Interleukin 10(IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes：an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes〔J〕.J Exp Med，1991；174(5)：1209-20.

19 Ozturk H，Ozturk H，Terzi EH，etal.Interleukin 10 reduces testicular damage in experimental testicular ischemia/reperfusion injury〔J〕.Urology，2014；83(2)：508e1-6.

20 Yang ZF，Ho DW，Ngai P，etal.Antiinflammatory properties of IL-10 rescue small-for-size liver grafts〔J〕.Liver Transpl，2007；13(4)：558-65.

21 FDA.Guidance for industry：estimating the maximum safe starting dose in intial clinical trial for therapeutics in adult health volunteers〔S〕.Food and Drug Administration,2005:6-27.

〔2016-07-29修回〕

(编辑 张 慧)

吉林省自然科学基金(201015121)

1 吉林大学第四医院肾内科

宋雪松(1970-)，男，医学博士，副教授，硕士生导师，主要从事疼痛与脏器保护研究。

刘俊鹏(1990-)，男，医学硕士，主要从事老年麻醉和脏器保护研究。

R614.2

A

1005-9202(2017)07-1723-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.066