十二指肠间质瘤的临床病理学特点和外科治疗进展

2017-04-19陈平综述宋天强审校

中国肿瘤临床 2017年4期

陈平综述宋天强审校

陈平综述宋天强审校

十二指肠胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是起源于消化道卡哈尔间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICCs）一种少见的亚群。虽然影像学、内镜技术和病理免疫组织化学已经取得显著的进步，但术前仍很难达到完全确诊。内镜超声下细针穿刺活检被认为是诊断的金标准，具有很高的敏感性和特异性，GISTs诊断率高达80%。对于非转移性原发的十二指肠GISTs，获得显微镜下阴性切缘的手术切除仍是潜在治愈性治疗手段，但由于胰十二指肠区域的复杂解剖，最佳治疗策略仍具有挑战性。复发风险和无瘤生存时间取决于肿瘤大小、核分裂数和美国国立卫生研究院（national institutes of health，NIH）复发风险分层，而不是手术方式。伊马替尼作为新辅助治疗，对治疗复发和转移性GISTs起到重要作用。对十二指肠GISTs的病理生理和治疗方式的全面深入研究将有利于发现更新且更有效的治疗方式。

十二指肠间质瘤伊马替尼手术

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是起源于胃肠道的最常见的间叶源性肿瘤。GISTs可以发生于自食管到直肠的整个胃肠道，最主要的发生部位是胃，约占50%～60%，其次是小肠，约占20%～30%，而十二指肠仅占3%～5%［1］。由于十二指肠GISTs发生率较低、临床表现多样且胰十二指肠区域解剖较复杂，其诊断评估和最佳治疗策略极具挑战性［2-3］。而随着对GISTs病理生理学认识的不断更新以及影像学、病理免疫组织化学的进步，一些新的诊断和治疗方法不断产生。本文依据现有文献对十二指肠GISTs的临床病理学特点和治疗方式做一综述。

1 临床表现

十二指肠GISTs起源于十二指肠壁的中央层，向外进展突破浆膜累及周围邻近脏器，也可以向黏膜进展形成腔内型肿块并伴有中央溃疡，导致持续性出血。十二指肠GISTs的临床表现无特异性，很大程度上取决于肿瘤大小、位置、生长方式以及有无黏膜溃疡［4］。对于无黏膜溃疡的小肿瘤（肿瘤大小＜2 cm）或肿瘤侵破浆膜向肠腔外播散，这些肿瘤很少产生临床症状，常常在检查时被意外发现。对于有症状的肿瘤，最常见的症状包括消化道出血（黑便、呕血和贫血）、腹部不适［5］。与其他部位的GISTs相比，十二指肠GISTs发生消化道出血的病例约为75%，胃GISTs约为54%，小肠GISTs约为28%［6］。十二指肠GISTs主要发生在十二指肠第二段，其次为第三、四、一段，但很少发生梗阻性黄疸和胆管炎［7］。还有可触及的肿块、背痛和小肠梗阻等少见的临床表现。

2 诊断

2.1 诊断评估

消化道内镜检查仍然是诊断十二指肠GISTs最常用的方法。尽管内镜对于诊断具有黏膜溃疡或肿块伴有中央型脐样溃疡的典型特点的GISTs十分有效，但对于无占位效应或无中央型脐样溃疡的小病灶具有一定的局限性。内镜超声结合针吸活检取材肿瘤标本行细胞学和免疫细胞化学检查，被认为是诊断的金标准，具有高度的敏感性和特异性，诊断率高达80%［8］。内镜超声可以清晰分辨出腔内肿瘤起源于肠壁的层次。尽管理论上存在肿瘤细胞通过针吸活检发生腹膜种植或活检过程中肿瘤破裂的可能性，但是术前GISTs的病理学诊断可以阻止患者接受创伤巨大的手术治疗。其他诊断方法包括超声、CT、MRI，对于诊断GISTs和肿瘤定位也起到重要作用。虽然影像学技术取得了显著的进步，但仍有一些误诊病例，如将十二指肠GISTs误诊为异位胰腺、神经内分泌肿瘤或实性假乳头状肿瘤［9-10］。

2.2 组织病理学

依据典型的细胞生长排列方式，分为3种不同的细胞类型：梭形细胞型、上皮样细胞型、混合细胞型。有研究提示，上皮样细胞型的核分裂数低于梭形细胞型。十二指肠GISTs常常表现为梭形细胞型，频率明显高于上皮样细胞型和混合细胞型［3，11］。与胃和小肠GISTs相比，十二指肠GISTs的组织病理特点具有一定的独特性。十二指肠GISTs的中位直径相对较小，约为4 cm，而胃和小肠GISTs的中位直径约为6～7 cm。十二指肠GISTs常常能够被早期诊断，可以采取创伤性小的治疗方式。72%～75%的十二指肠GISTs的中位核分裂数＜5/HPF，相对较低，而超过30%的其他部位GISTs的中位核分裂数＞5/HPF，提示十二指肠GISTs预后更好［12］。

2.3 免疫组织化学

GISTs的诊断包括组织病理学的初步诊断、免疫组织化学染色的确诊、分子病理学的鉴别诊断。CD117（c-kit）是应用最广泛、最敏感的GISTs标记物，95%以上的GISTs均表达CD117。由于CD117具有一定的假阳性率以及约5%的GISTs是CD117阴性（通常是PDGFRA突变），对于此类病例需要进行必要的补充染色。DOG1（在GIST1中发现），是一种在GISTs中过表达的基因，被用来标记GISTs，其独立于CD117/PDGFRA的突变状态［13］。CD34在约60%～70%的GIST中表达，也被推荐作为GISTs的标记物。其他蛋白，如SMA、S100、desmin常被用来作为GISTs的鉴别诊断标记物。近年来，蛋白激酶theta，参与神经分化过程被证明是一种确定的GISTs标记物［14］。

2.4 分子病理学

KIT基因产物是c-kit蛋白，一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜生长因子受体，其抗原决定簇CD117是一种复杂的细胞信号级联反应的激活因子，在肿瘤发生方面起到重要的功能，包括细胞增殖、黏附和分化。大多数GISTs都有原癌基因c-kit的突变，导致KIT受体的持续激活，产生持续的增殖刺激作用［15］。约5%～10%的GISTs，KIT为阴性，对于这部分病例进行突变分析显示68%的病例4号染色体上该基因的第11号外显子发生突变，11%的病例该基因的第9号外显子发生突变，与未发生上述突变的病例比较，预后更差。另外，0.6%～4.0%的GISTs还有第9、13或17号外显子，以及血小板源性生长因子受体α（platelet derived growth factor re⁃ceptor alpha，PDGFRA）的突变［16］。其他一些重要的细胞周期蛋白，如Ki-67、P53和P16，常与恶性程度更高的GISTs的发生或进展有关［17］。Yang等［16］报道这些预后因素在十二指肠GISTs中的表达，不同于其他部位（胃和小肠）的GISTs，表现为P16缺失和Ki-67表达低。很可能由于这些原因，十二指肠GISTs通常较其他部位的GISTs预后更好，但仍需进一步的观察研究来确认上述因素的预后意义。

2.5 预后因素

GISTs的转移潜能很难预测。2001年美国国立卫生研究院（NIH）召开的GISTs共识研讨会，提出一个风险分层，基于肿瘤大小、核分裂数，将GISTs分为极低、低、中、高复发风险［18］。Dematteo等［19］认为肿瘤位置也是一个重要的独立预后因素，如小肠和胃GISTs比十二指肠GISTs有更高的复发率，可能是由于整个消化道卡哈尔样祖细胞不同的亚群具有不同的增殖机制。与偶然发现的十二指肠GISTs相比，具有临床表现是不良预后的独立相关因素，该疾病5年生存率更低［20］。

3 手术治疗

由于十二指肠GISTs发生率较低，因此尚较少有相关文献评价十二指肠GISTs的最佳手术治疗方法。依据一些小样本的临床数据，切缘阴性的手术切除是没有转移的原发性十二指肠GISTs的唯一潜在治愈性治疗方法［21-23］。GISTs与腺癌不同的几个特点影响其手术方法：1）局部和区域淋巴结转移很少见［7］；2）通常表现为包膜完整的肿瘤，即使高复发风险的GISTs，典型表现为向周边脏器的压迫移位，而不是侵袭［20］；3）黏膜下的纵向播散非常有限［24］；4）GISTs通常向肠腔相反的方向即向腹腔内生长［20］。鉴于上述证据，对于无转移的原发性十二指肠GISTs，淋巴结清扫和扩大切除应该不会产生生存获益。尽管对手术切缘的大小还没有严格定义，但还是推荐1～2 cm的阴性切缘为佳［20］。部分学者支持保守的手术方式取代扩大性十二指肠切除的手术切除。综上所述，广泛认可的手术方式是不行淋巴结清扫的切缘阴性的切除术［22-23，25-26］。

十二指肠GISTs的最佳手术切除方式仍没有完全确定，其手术方式的选择，不同于起源于其他消化道部位的GISTs，不仅取决于肿瘤大小，还取决于位于十二指肠的位置，及是否邻近胰头、胆总管、Vater壶腹和肠系膜根［1，23，25］。术式包括大范围切除（胰十二指肠切除术或保留胰腺的十二指肠切除术）和保守手术（十二指肠区段切除或楔形切除）［2，23］。

当肿瘤位于十二指肠第二段内侧壁和累及十二指肠大乳头、胰腺或胆总管时，一些学者更倾向于根治性手术［7，27］。Bourgouin等［28］研究提示只有胰腺侧受累，才是选择胰十二指肠切除术的关键，肿瘤到壶腹部的距离是外科决策要考虑的唯一要素，需要借助术中超声或者打开十二指肠第二段肠腔来评估。然而，部分支持保守手术的学者认为，除了上述提及的GISTs病理学特点，如果剩余肠腔足够并且壶腹部可以保留，针对小的十二指肠GISTs可以行楔形切除和Ⅰ期缝合，甚至可以行腹腔镜或腹腔镜联合内镜切除［27，29］；针对位于十二指肠第三、四段较大的GISTs，可以行十二指肠区段切除和侧端或端端十二指肠空肠吻合［1，23，30］；针对位于十二指肠第二、三段对系膜侧的较大GISTs，可以行部分十二指肠切除和十二指肠空肠Roux-en-Y吻合［23，30］。近期，亦有文献报道应用达芬奇机器人行十二指肠区段切除和楔形切除的术式，其在复杂切除和重建方面具有许多技术优势［31-32］。

与保守手术相比，虽然大范围切除能取得更宽的切缘，但其手术操作复杂，手术时间、住院时间更长，术后并发症发生率更高［22，28］。保守手术能够提供更高的生存质量，保留胰腺的功能和胃肠道连续性，但增加阳性切缘风险和局部复发风险［20，23，33］。主要的争议是保守手术能否取得和胰十二指肠切除术一样的肿瘤治疗效果。回顾相关文献，比较胰十二指肠切除术和保守手术的肿瘤治疗效果［2，7，11，21-22，24，33-36］。Johnston等［7］回顾5个中心96例十二指肠GISTs患者，其中58例行保守手术，38例行胰十二指肠切除术，认为肿瘤大小、核分裂数和NIH复发风险分级是术后无复发生存的影响因素，而不是手术方式。Tien等［21］分析9例十二指肠GISTs患者行胰十二指肠切除术，16例患者行保守手术发现手术方式与肿瘤复发无关。有报道回顾法国16个中心114例十二指肠GISTs患者，82例行保守手术，23例行胰十二指肠切除术。其结果表明保守手术可以取得和胰十二指肠切除术相似的生存率，并发症发生率更低［22］。这些结果表明保守手术对于某些十二指肠GISTs患者是可靠的治愈性手术方式。不论哪种手术方式，完整切除肿瘤术后1～3年的无复发生存率约82%～100%，表明十二指肠GISTs预后要好于胃或小肠GISTs［2，7，22，26］。

4 酪氨酸激酶抑制剂

4.1 伊马替尼

伊马替尼（格列卫）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），能够拮抗KIT、PDGFR和ABL激酶活性，是第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的TKI，用于治疗转移性或不可切除性GISTs。一项开放、随机、多中心临床Ⅱ期研究报道了伊马替尼的疗效，该研究总共纳入147例患者，其中2/3的病例随机接受400 mg/d或600 mg伊马替尼，中位随访时间为288 d，显示出持续的客观缓解率（objective response rate，ORR），且药物不良反应可控［37］。伊马替尼组中位总生存率（overall survival，OS）为57个月，而伊马替尼问世之前中位OS仅为10～20个月。Heinrich等［38］报道，亚组分子病理学分析，第11号外显子KIT突变的GISTs患者，部分缓解率（partial response，PR）更高。第11号外显子KIT突变的GISTs患者的PR为83.5%，而第9号外显子KIT突变、KIT或PDGFRA没有突变的GISTs患者的PR为47.8%和0。两项Ⅲ期临床试验进一步证实伊马替尼治疗GISTs的疗效，并且研究了高剂量伊马替尼（800mg vs.400 mg）的疗效，结果显示出较小但差异具有统计学意义的无进展生存时间（progression free survival，PFS），二者OS没有差别［39-40］。伊马替尼治疗局部晚期或转移性十二指肠GISTs与其他部位GISTs的治疗没有不同，晚期转移性GISTs患者应无限期持续每日口服400 mg伊马替尼，因为停药后通常会有快速的肿瘤进展［41］。

高复发风险的原发性十二指肠GISTs根治性切除术后患者接受伊马替尼作为辅助治疗也获得了很好的疗效。两项Ⅲ期随机对照临床试验评估术后辅助性服用400 mg/d伊马替尼的疗效，结果显示与安慰剂比较，伊马替尼延长了无进展生存期（progression free survival，PFS）［42-43］。基于这些证据，对于切除术后高复发风险的GISTs，持续应用至少3年伊马替尼作为标准治疗方案，虽然最佳的持续治疗时间尚不清楚，但停止服用伊马替尼的患者，对于PFS的影响不明显。

伊马替尼近来也被用作新辅助治疗应用于临床，使复杂解剖部位（如壶腹周围区域）的交界性可切除GISTs缩小降期，否则需要行扩大性手术切除［25］。目前，还没有随机对照临床试验来评价伊马替尼作为新辅助治疗的优势。

4.2 舒尼替尼

舒尼替尼是一种多靶点小分子TKI，作为伊马替尼治疗失败后的二线治疗，目前被批准用于对伊马替尼耐药或不耐受的转移性GISTs患者。一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究评估舒尼替尼（50 mg/d，口服4周，停服2周）作为伊马替尼耐药或不耐受的GISTs患者的二线治疗，舒尼替尼较安慰剂显示出更长的疾病进展时间（time to progression，TTP）（27.3周vs.6.4周），且不良反应可以耐受［44］。

5 结论

GISTs是起源于消化道Cajal间质细胞的间质瘤中一种少见的亚群。虽然影像学、内镜技术和免疫组织化学已经取得显著的进步，但术前仍很难达到完全确诊。文献报道有将十二指肠GISTs误诊为异位胰腺、神经内分泌肿瘤或实性假乳头状肿瘤的病例。内镜超声下细针穿刺活检被认为是诊断的金标准，具有很高的敏感性和特异性，GISTs诊断率高达80%。虽然十二指肠GISTs与其他部位GISTs的起源无异，但还是具有一些独特的组织病理学特点，如诊断时肿瘤体积更小和更低的核分裂数。对于非转移性原发的十二指肠GISTs，获得显微镜下阴性切缘的手术切除仍是潜在治愈性治疗手段，但由于胰十二指肠区域的复杂解剖，最佳治疗策略仍具有挑战性。未累及Vater壶腹较小十二指肠GISTs，通过保守手术（节段切除和楔形切除）可以获得较好的根治性切除。然而，对于更大的肿瘤行大范围手术切除（胰十二指肠切除术或保留胰腺的十二指肠切除术）亦是一种治疗选择。复发风险和无瘤生存时间取决于肿瘤大小、核分裂数和NIH复发风险分层，而不是手术方式。局部GISTs的1～3年生存率为82%～100%。伊马替尼作为新辅助治疗对治疗复发和转移性GISTs起到重要作用。对十二指肠GISTs的病理生理和治疗方式的全面深入研究将有利于发现更有效的治疗方式。

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（2016-10-06收稿）

（2016-11-30修回）

（编辑：周晓颖校对：杨红欣）

Clinicopathological features and surgical development of duodenal gastrointestinal stromal tumors

Ping CHEN,Tianqiang SONG

Tianqiang SONG;E-mail:tjchi@hotmail.com
Department of Hepatobiliary Surgery,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Duodenal gastrointestinal tromal tumor(GIST)is a rare subset of stromal tumors arising from interstitial cells of Cajal.Despite developments in endoscopy,imaging technology,and immunohistochemistry,the diagnosis is difficult to confirm before the operation.Endoscopic ultrasound with fine needle aspiration is the gold diagnostic standard because of its high sensitivity and specificity. This technique is used to diagnose up to 80%of GIST cases.Surgical resection with microscopically clear resection margins is the only potentially curative treatment for nonmetastatic primary duodenal GISTs.Optimal therapeutic strategy of duodenal GISTs remains challenging because of the complexity of the pancreatico-duodenal regional anatomy.Recurrent risk and recurrence-free survival depend on tumor size,mitotic count,and NIH high risk classification rather than surgical approach.As a neoadjuvant therapy,Imatinib plays a key role in management of GISTs with recurrence and metastasis.The advances in the comprehension of the pathophysiology and treatment of GISTs may promote the advent of novel and effective treatment options.

duodenal gastrointestinal stromal tumors,imatinib,surgery

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.04.151