妊娠晚期促宫颈成熟方法的研究分析

杨晓燕+王雪燕

摘要：妊娠晚期引产是在自然临产前通过药物等手段发动产程，促使孕妇分娩。主要目的是使胎儿及早脱离不良的宫内环境，解除与缓解孕妇合并症或并发症。妊娠晚期引产是产科处理高危妊娠最常用的手段之一。宫颈成熟是引产成功的关键，本文就妊娠晚期促宫颈成熟方法的研究进展进行综述。

关键词：引产；促宫颈成熟；欣普贝生；米索前列醇

近年来，由于产科并发症、医疗、孕妇等各方面原因，引产率逐年增高。在发达国家，引产率在过去10年几乎翻了一番，荷兰达到33%[1]，美国达到23%[2]。如何选择合适的引产的方法备受临床工作者的关注。引产是否成功主要取决于子宫颈成熟程度，因此促宫颈成熟方法的研究与探索具有重要意义。促宫颈成熟的方法包括药物促宫颈成熟法和机械促宫颈成熟法。本文就妊娠晚期促子宫颈成熟方法进行综述。

1 药物促宫颈成熟法

1.1前列腺素制剂

1.1.1地诺前列酮 目前最常应用的前列腺素（PG）是PGE2，局部应用PGE2的主要作用机制：①通过刺激内源性PGE2的产生及增加宫颈细胞基质内水分与黏多糖的含量，使宫颈胶原纤维消失及分离，软化宫颈；②影响宫颈和子宫平滑肌，使宫颈平滑肌松弛，宫颈扩张，宫体平滑肌收缩，牵拉宫颈；③促进子宫平滑肌细胞间缝隙连接的形成。

地诺前列酮是唯一被美國食品及药物管理局（FDA）批准用于促宫颈成熟的药物。我国使用的促宫颈成熟的PGE2是欣普贝生，是含10 mg地诺前列酮的阴道控释栓剂，其回复装置由一个含有地诺前列酮的编织袋和回收终止带组成。以0.3 mg/h的速度缓慢释放，需低温保存，通常半衰期为1～3 min。其优点在于可以控制药物释放，在出现宫缩过频时能方便取出。大量研究证实了欣普贝生在引产中促进宫颈成熟的有效性及安全性[3-4]，目前在我国应用较广泛。适用于妊娠足月（从妊娠第38 w开始），Bishop评分≤6分，单胎头先露，有引产指征无母婴禁忌证。

1.1.2米索前列醇 米索前列醇为合成的前列腺素E1（PGE1）制剂，有100 ug和200 ug两种片剂，在1987年首次应用于产科，目前其用于妊娠晚期促宫颈成熟方面尚未获得美国FDA和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）的认证，但2009年美国妇产科医学会（ACOG）引产指南建议，将25 ug作为促宫颈成熟和诱导分娩的米索前列醇初始剂量，每3～6 h给药1次，剂量不超过50 ug/d。其应用于产科范围较广，除妊娠晚期促宫颈成熟与欣普贝生适应症相同外，尚可应用于特殊情况下的引产[5]：孕28 w内死胎、胎儿畸形且有子宫瘢痕的孕妇，予以（200～400）ug/（6～12）h剂量的米索前列醇引产，并不增加并发症的发生率。需注意的是孕周≥28 w，有剖宫产手术史或子宫大手术史，使用米索前列醇增加子宫破裂风险，应避免使用。米索前列醇用于妊娠晚期未破膜而宫颈不成熟的孕妇，是一种安全有效的引产方法。优点：价格低、性质稳定、易于保存、作用时间长，尤其适合基层医疗机构应用，目前在发展中国家应用广泛。

1.2缩宫素 缩宫素静滴是最古老的促宫颈成熟方法，也是常用的药物引产方法，安全性好、不良反应很少。机制：通过与子宫平滑肌细胞上的缩宫素受体结合，诱发平滑肌收缩，通过蜕膜细胞上缩宫素受体结合，刺激蜕膜释放前列腺素使宫颈软化，具有促宫颈成熟和引产双重作用。其优点是可随时调整用药剂量，保持生理水平的有效宫缩，一旦发生异常可随时停药。但在宫颈不成熟时，引产效果不好[6]。缩宫素促宫颈成熟需静脉用药，专人管理，定时调节剂量及滴速，且产妇不能随意活动。引产时间长，产妇易疲劳，精神负担加重，并随时间推移，降低经阴道分娩的信心，剖宫产率随之升高，故引产效果达不到人们的预期值。

1.3地西泮 地西泮具有镇静、催眠、抗惊厥及较强肌肉松弛作用，分娩期使用可缩短产程，减少因产力异常引起的并发症已取得了较好的效果。地西泮具有较强的肌肉松弛作用，能选择性松弛宫颈平滑肌纤维，能在短时间内解除宫颈痉挛，而不影响子宫肌收缩，不增加产后出血量。Jin等[7]研究发现基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是分娩发动、宫颈成熟和扩张过程中的重要介质。地西泮具有促成纤维细胞合成和分泌MMP-9的作用，从而促进胶原纤维的降解，达到宫颈的软化和成熟，促进分娩发动。地西泮尚可增加细胞炎性因子、前列腺素等的释放，间接增强胶原酶活性，从而促宫颈成熟。其用法是安定10mg静脉缓慢推注3 min以内，多数产妇很快便可入睡，可在产程启动过程中起到促进宫颈成熟及保护产力的作用。

1.4松弛素 松弛素是一个多肽类激素，由卵巢、蜕膜和绒毛膜产生，松弛素对结缔组织有重组作用。在小鼠和猪动物实验中发现：松弛素可通过增加胶原酶的活性以及透明质酸的合成促进宫颈成熟[8]。2001年Kelly等通过对照研究，评估阴道应用人松弛素的安全性及有效性。结果发现，人松弛素对宫颈评分、产程长短及分娩方式无明显影响。Weiss等[9]在此基础上，第一次使用全身用药观察松弛素在孕晚期促宫颈成熟的效果。结果显示孕晚期静脉使用松弛素，孕妇及胎儿耐受性好，但没有有效促进宫颈成熟。分析可能原因：松弛素可能存在物种差异，在人类妊娠不能有效促进宫颈成熟；也可能需要更长观察时间或更大的治疗剂量才可能促进宫颈成熟。因此，是否松弛素可以促宫颈成熟女性仍然是一个悬而未决的问题，尚待进一步研究。

此外，还有一些方法如雌激素、硫酸脱氢表雄酮、米非司酮、卡孕栓、蓖麻油、硫酸脱氢表雄酮等曾用于足月妊娠引产，但由于效果不理想或副作用大等原因，现已基本不再使用。

2 机械性促宫颈成熟法

包括Foley导尿管、双球囊导管、昆布类植物棒、胎膜剥离、针刺疗法等，需要在阴道无感染及胎膜完整时才可使用。主要机制：通过机械刺激宫颈管，将胎膜从宫颈和子宫下段剥离，刺激局部细胞因子和前列腺素释放，这些物质作用于宫颈局部降解糖胺聚糖间的交联，从而促进宫颈软化、成熟，最终诱发宫缩。

优点：与前列腺素制剂相比，成本低，室温下稳定，宫缩过频的风险低。缺点：有潜在的感染、胎膜早破、宫颈损伤的可能。2.1 Foley导尿管 自19世纪中期Barnes等首次描述用气囊导尿管促宫颈成熟以来，由这个方法衍变而来的多种促宫颈成熟方法得到应用，目前常用的气囊导管是Foley导尿管。Foley导尿管无药物不良反应，有无菌成品，简便易得，价格低廉；可用于妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、肝肾功能不全等，尤其适用于需避免长时间宫缩的，如合并胎盘功能不良、胎儿生长受限和羊水过少、可疑胎儿窘迫和瘢痕子宫的产妇。因此严格掌握Foley导尿管的使用指征及操作规程，有助于基层单位开展此技术，降低剖宫产率，使孕妇受益[10]。

2.2双球囊导管 双球囊导管又称宫颈扩张球囊由Foley导尿管衍生而来，是美国Cook公司生产的有机硅双重球囊导管，长度40 cm，远端有两个球囊，每个球囊最大膨胀体积80 ml。与Foley导尿管相比，双球囊引产效果更佳，双球囊从双向压迫宫颈，宫颈软化效果更好，此外不需额外固定，意外脱落几率低。因球囊导管不导致子宫过度刺激，对瘢痕子宫引产有重要的意义，可作为瘢痕子宫促宫颈成熟的首选方法。Cheuk等[11]在中国范围内第一次将双球囊导管用于前次剖宫产手术史妇女促宫颈成熟，实现了剖宫产术后阴道分娩率75%，无严重并发症。球囊导管具有保存方便及无药物副作用等优点，使得它的应用前景较广阔。

2.3昆布类植物棒 昆布类植物棒作为一种机械性的促宫颈成熟方法已有多年，合成吸湿的宫颈扩张器，作为药物在终止妊娠时准备宫颈条件应用已有多年。研究显示，这些渗透性扩张器可成功促宫颈成熟，且价格低廉，易于放置和取出，但与高的感染发生率有关，目前应用较少。

2.4胎膜剥离 胎膜剥离是一项简单的促宫颈成熟的技术[12]，是将一个手指伸入宫颈内口上方绕子宫下段环形运动。与导管一样，作用机理也是通过前列腺素从蜕膜和胎膜邻接处释放起作用的。胎膜剥离增加48 h内自然临产可能，降低其他引产方法的使用。尽管一项系统综述显示，胎膜剥离并不增加母亲和围产儿的感染，但可能出现阴道流血，增加胎膜早破等风险，目前较少使用。

2.5针刺疗法 研究发现电针刺疗法能有效促进宫颈成熟，且无产科并发症的发生[13]。薛立文等[14]通过对孕晚期大鼠宫颈成熟相关指标的实验研究，结果显示：优化的传统针刺助产处方通过提高晚孕大鼠宫颈组织MMP-9、IL-8的含量，参与并介导宫颈成熟，从分子生物学层面阐明了针刺促宫颈成熟的作用机制。目前在我国针刺疗法的应用较少，有待进一步研究。

3 各种促宫颈成熟方法的比较

理想的促宮颈成熟方法应类似于生理的宫颈成熟过程，既不会引起过强的子宫收缩，损害母体的健康，又不会对胎儿产生呼吸抑制，器官损伤等不良影响。引产及促宫颈成熟的方法多种多样，但目前尚未达成共识哪一种方法是最优方案。引产方法的选择需多因素考虑，如临床结果（引产成功率、 24 h阴道分娩率、剖宫产率）、安全概况、节约资源及孕妇预期愿望等因素均需涉及。欣普贝生在妊娠晚期促进宫颈成熟的有效性及安全性已得到充分证实，但其价格昂贵、需要冷藏导致其较难实现广泛应用。为探讨最好的引产方法，研究者们在不断的探索中：Chen等[15]首次大样本的系统评价了Foley导尿管、米索前列醇与地诺前列酮在妊娠晚期促宫颈成熟中的有效性及安全性。纳入研究的孕妇共计17387例，比较五种最常用的促宫颈成熟方法（Foley导尿管、阴道使用米索前列醇（MIV）、口服米索前列醇、地诺前列酮阴道栓（DIV），宫颈地诺前列酮）的优劣。研究表明，MIV是最有效的实现24 h内阴道分娩的方法，但子宫过度刺激与胎心异常不良事件的发生率最高；Foley导尿管是子宫过度刺激和胎心异常发生率最低的方法；口服米索前列醇是中转剖宫产率最低的方法。研究者推荐胎膜未破宫颈不成熟孕妇使用Foley导尿管、口服米索前列醇促宫颈成熟。鉴于英国的生育压力，新的引产方法需要减轻国家卫生服务的负担，同时保持分娩过程中妇女的护理质量。T.Draycott等[16]对1397例孕妇应用MIV与DIV两种方法的效果进行比较。结果显示，与DIV比较，MIV可减少28.9%阴道分娩时间，增加121%的12h阴道分娩率和增加52%的24 h阴道分娩率，减少25.2%助产士管理，减少451 d住院床日。表明MIV是引产的有效方法，并能减少资源的耗费，减轻医院负担。但在较多国家米索前列醇并未被认可，而这些国家更多的关注到安全相关的不良事件，包括米索前列醇有关的急诊剖宫产、产后出血、子宫收缩过速和胎心异常、羊水粪染、新生儿窒息、新生儿并发症等，而这些可能导致医疗服务者面临被诉讼的风险。Deborah 等[2]报道MIV不良事件发生率为DIV的3.9倍，在678例使用米索前列醇孕妇中有1例发生子宫破裂、1例发生胎盘早剥。Patte等[17]研究显示：与DIV相比：MIV（100 μg）剖宫产率无显著差异；MVI（200 μg）减少阴道分娩时间和缩宫素的使用，但有子宫过度刺激的风险增加。MIV用量200 ug与100 ug相比，过度刺激综合征发生率增加2～3倍，发现米索前列醇不良事件的发生率随着剂量的增加存在剂量相关性。因此对于米索前列醇应用，需进一步研究确定最佳使用方法、剂量、给药间隔及药代动力学影响等。

引产过程中尚有较多孕妇存在前列腺素药物禁忌证及药物不敏感，需要探讨机械性促宫颈成熟方法。一项Foley导尿管与前列腺素制剂用于晚孕引产的Meta分析[18]，包括Foley导尿管组2631例，前列腺素制剂组2558例。结果显示：安全性方面，Foley导尿管所致过强宫缩发生率较前列腺素制剂更小，对母胎更安全，新生儿的窒息率两者比较差异无统计学意义。有效性方面，两者在剖宫产率、阴道分娩率、引产至分娩时间、宫颈评分改善率及新生儿出生体质量等5个指标差异无统计学意义。说明Foley导尿管能有效促进宫颈成熟。机械性方法缺点在于有潜在的感染、胎膜早破、宫颈损伤的可能。国外研究显示，Foley导尿管在足月妊娠孕妇引产中不增加感染风险[19]，发生子宫过度刺激的风险低，并且可用于瘢痕子宫。水囊引产符合生理产程改变，放取方便，减少因药物反应所需的医疗干预与监管，有望门诊使用，适合各级医院，较促宫颈成熟药物有着更为广阔的适用前景，但需更多的临床试验提供依据。

引产的各种方法均为人工干预，应用不当将危害母儿健康，需根据孕妇及地区差异选择合适的引产方法。寻找策略，以提高率阴道分娩率和减少分娩时间，实现阴道分娩是一个重要的目标，但产妇和新生儿的安全是必须保持的主要目标。引产是妊娠管理中的一大问题，应严格掌握引产指征、规范操作，引产过程中须加强管理、严密监护，动态评估孕妇及胎儿情况，降低不良妊娠结局的发生率。

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编辑/翟辰万