亚临床甲亢对2型糖尿病患者不良心血管事件的影响

许小进，耿金，胡婷婷，周莉，陆卫平

(南京医科大学附属淮安第一医院，江苏淮安223300)

亚临床甲状腺功能亢进(以下简称亚临床甲亢)是指游离T3及T4正常，而促甲状腺激素(TSH)水平低于正常值下限(即<0.45 mIU/L)的特殊类型甲状腺功能亢进症(以下简称甲亢)，往往不伴有临床症状。近年研究发现，亚临床甲亢与心源性死亡及全因死亡相关[1～3]。Collet等[4]研究发现，亚临床甲亢可能增加心源性死亡的发生风险。糖尿病患者常出现甲状腺功能的异常，并且糖化血红蛋白(HbA1c)水平与胰岛素抵抗程度及TSH水平存在正相关[5,6]。而糖尿病患者更易合并冠心病[7]。但目前糖尿病患者合并亚临床甲亢时对冠心病发病的影响尚不明确。我们观察了2011年1～10月561例2型糖尿病(T2DM)患者亚临床甲亢的发生情况，并随访5年观察亚临床甲亢的转归，探讨合并亚临床甲亢对糖尿病患者不良心血管事件的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年1～10月于我院住院治疗的T2DM患者561例，男292例、女269例，年龄(58.28±13.25)岁。诊断均符合我国糖尿病指南[8]中T2DM的诊断标准。入院时检测甲状腺激素，以TSH 0.45～4.5 mIU/L，T3、T4正常为甲状腺功能正常；以TSH<0.45 mIU/L，T3和T4正常诊断为亚临床甲亢。入院时共诊断亚临床甲亢61例、甲状腺功能正常465例。排除标准：①口服碘剂、甲状腺素片或其他任何可能影响甲状腺功能的药物；②甲状腺切除或部分切除术后；③甲状腺癌或垂体下丘脑病变；④酮症酸中毒或高血糖高渗透压综合征；⑤严重心衰、恶性肿瘤等影响短期预后的疾病；⑥随访期间失访。收集患者年龄、性别、吸烟史、高血压病史、冠心病病史及入院时空腹血糖、HbA1c资料。

1.2 亚临床甲亢转归随访 所有患者于入院随访至2016年4月，平均随访5年。随访结束时复查甲状腺功能，观察亚临床甲亢的转归。由于目前对亚临床甲亢是否进行治疗的意见尚不统一[9]，本研究未对亚临床甲亢患者采取抗甲亢治疗。

1.3 不良心血管事件评价 随访结束时，评价亚临床甲亢与甲状腺功能正常患者的不良心血管事件(包括冠脉事件、新发房颤)及全因死亡发生情况。主要终点事件为随访期间的冠脉事件，次要终点事件为新发房颤及全因死亡。冠脉事件定义为随访期间发生的稳定型心绞痛及急性冠脉综合征，其诊断根据2007年慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南[10]和2006年急性冠脉综合征治疗指南[11]。心房颤动根据患者病史、心电图及24 h动态心电图确诊，以入选时未出现、而在随访期间新出现的房颤为新发房颤。全因死亡为各种原因导致的死亡事件。

2 结果

2.1 亚临床甲亢转归情况 随访至2016年4月，入院时61例亚临床甲亢患者中，随访结束时仍然为亚临床甲亢41例、临床甲亢5例、甲状腺功能恢复正常13例、死亡2例。入院时465例甲状腺功能正常者中，随访结束时甲状腺功能正常453例、死亡12例。入院时亚临床甲亢与甲状腺功能正常患者的全因死亡率差异无统计学意义。

2.2 不良心血管事件结果 随访结束时仍为亚临床甲亢的41例患者中，发生冠脉事件11例(26.8%)、新发房颤4例(9.8%)。随访结束时甲状腺功能正常的453例患者中，发生冠脉事件36例(7.9%)、新发房颤10例(2.2%)。亚临床甲亢患者的冠脉事件、新发房颤发生率均高于甲状腺功能正常患者(P分别<0.01、0.05)。

2.3 T2DM合并亚临床甲亢患者发生冠脉事件的影响因素 年龄≥65岁、有高血压及冠心病病史、空腹血糖≥7.0 mmol/L及HbA1c≥7.0 mmol/L的T2DM患者合并亚临床甲亢时，冠脉事件的发生率较甲状腺功能正常者增高，见表1。多因素回归示，合并亚临床甲亢的T2DM患者冠脉事件的发生率是甲功正常者的4.25倍(OR=4.25，95%CI为1.97～9.17，P<0.05)，亚临床甲亢(OR=3.46，95%CI为1.47～8.14，P<0.01)、HbA1c水平(OR=1.23，95%CI为1.03～1.46，P<0.05)、冠心病病史(OR=2.32，95%CI为1.17～4.62，P<0.05)及年龄(OR=1.05，95%CI为1.02～1.09，P<0.01)是T2DM患者合并亚临床甲亢时发生冠脉事件的独立预测因素。

表1 T2DM患者合并亚临床甲亢与冠脉事件的分层分析(例)

3 讨论

亚临床甲亢是甲状腺功能亢进症的一种特殊形式，往往不伴有临床症状及体征，甲状腺功能检查仅表现为TSH水平降低。国外报道亚临床甲亢的发病率为0.6%～1.8%，女性高于男性[12]。糖尿病患者因常伴有代谢紊乱，更易出现甲状腺功能异常，据报道糖尿病患者亚临床甲亢的发生率是无糖尿病者的1.67倍[7]，尤其是女性糖尿病患者亚临床甲亢的发生率是无糖尿病者的3.69倍。糖尿病是冠心病的独立危险因素，并且预后相对较差。因此，探讨糖尿病患者合并亚临床甲亢后心血管疾病的风险具有重要意义。

亚临床甲亢多为暂时性的甲状腺功能异常，目前对于亚临床甲亢是否需要治疗尚无统一意见，也尚无研究表明针对亚临床甲亢的治疗可以改善患者的预后。中国甲状腺疾病诊治指南建议对TSH<正常范围下限的TSH抑制者可仅行随访观察[9]。既往研究表明，约50%的亚临床甲亢患者在5年随访中其甲状腺功能可恢复正常，而有部分患者则发展为临床甲亢[13]。本研究发现，61例合并亚临床甲亢的T2DM患者随访5年后，仍然有41例为亚临床甲亢，5例进展为临床甲亢，只有13例甲状腺功能恢复正常，随访5年后甲状腺功能恢复正常的比例远低于既往文献报道的50%，考虑可能与T2DM患者易出现代谢异常、合并甲状腺功能紊乱而影响亚临床甲亢的转归有关。

目前关于亚临床甲亢影响心血管系统的机制尚不明确，可能与动脉粥样硬化的发生发展相关。大规模人群研究发现，亚临床甲亢患者的颈动脉内膜中层厚度显著高于甲状腺功能正常者，并且其斑块负荷也较重[14,15]。此外TSH水平可能通过影响胆固醇的代谢和凝血功能而促进心血管疾病的发生。除甲状腺组织外，血管内皮细胞及心肌细胞均有TSH受体的表达，因此，亚临床甲亢患者较低的TSH水平可能直接影响内皮及心脏功能，最终导致心血管事件的发生[16]。近期的Meta分析表明，亚临床甲亢患者较甲功正常者的全因病死率高24%，心血管病死率高29%，冠脉事件发生率高21%[4]。Iervasi等[17]对3 121例心脏病患者随访32个月，发现合并亚临床甲亢的心脏病患者心血管死亡风险比甲功正常者高1.32倍，提示合并亚临床甲亢可增加心脏病患者的心血管死亡风险。但目前对T2DM患者合并亚临床甲亢时心血管疾病风险的报道较少，尤其在未经治疗时，亚临床甲亢是否会对T2DM患者心血管不良事件的发生有不良影响尚不明确。本研究发现，亚临床甲亢患者的冠脉事件、新发房颤发生率均高于甲状腺功能正常患者，入院时亚临床甲亢与甲状腺功能正常患者的全因死亡率差异无统计学意义，提示亚临床甲亢患者的冠脉事件、新发房颤发生率均高于甲状腺功能正常患者，而是否合并亚临床甲亢对全因死亡率无显著影响；随访5年时合并亚临床甲亢的T2DM患者冠脉事件的发生率是甲功正常者的4.25倍，排除各种混杂因素后，亚临床甲亢仍与冠脉事件独立相关，提示异常的TSH水平可能参与心血管疾病的发生发展，促进T2DM患者发生不良心血管事件的发生。本研究进一步进行分层分析发现，亚临床甲亢、HbA1c水平、冠心病病史及年龄均是T2DM患者合并亚临床甲亢时发生冠脉事件的独立预测因素，推测亚临床甲亢、HbA1c水平、冠心病病史及年龄均可增加T2DM患者发生冠脉事件的风险。

综上所述， 亚临床甲亢是T2DM患者不良心血管事件的独立危险因素，可导致冠脉事件、新发房颤的发生率增加，高龄以及合并高血压、冠心病、高血糖水平均可加重亚临床甲亢对T2DM患者发生冠脉事件的风险。因此，在临床工作中需对T2DM患者进行甲状腺功能的动态监测、并对其转归进行评估，尤其是对于甲状腺功能持续异常的患者，应采取有效的血糖控制、冠心病一级或二级预防，必要时可行抗甲状腺药物治疗。