二氢吡啶钙离子拮抗剂在高血压病的临床运用

曾春梅

（玉林市第一人民医院,广西玉林537000）

二氢吡啶钙离子拮抗剂在高血压病的临床运用

曾春梅

（玉林市第一人民医院,广西玉林537000）

钙离子拮抗剂是高血压病治疗的一线用药，本文分析讨论了二氢吡啶类钙离子拮抗剂的作用机制和药理作用，就其在高血压病中的临床运用进行综述，重点分析了硝苯地平、氨氯地平、非洛地平在临床中的运用情况，并阐述了其可能存在的不良反应。

钙离子拮抗剂；二氢吡啶；高血压病

高血压病是一种最常见的慢性病之一，能显著增加心脑血管疾病的患病风险。目前我国高血压病的知晓率、治疗率、控制率偏低，高血压病的防治需要引起公众的关注。目前WHO推荐的治疗高血压病的一线用药主要包括六类：利尿剂、钙离子拮抗剂（CCB）、β-受体阻滞剂、血管紧张素酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和α-受体阻滞剂［1]。本文对二氢吡啶类钙离子拮抗剂在高血压病中的临床运用情况进行综述，并提出自己的一些感受，具体如下。

1 钙离子拮抗剂的作用机制和药理作用

钙离子拮抗剂主要分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。临床上常用的硝苯地平、氨氯地平等地平家族的降压药物属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是一种选择性钙通道阻滞药，选择性作用于L型钙通道，主要与细胞膜上失活状态的钙通道蛋白结合位点结合，阻碍失活态的通道恢复，从而抑制了钙离子的内流。维拉帕米、地尔硫卓类非二氢吡啶类钙离子拮抗剂主要作用于开放状态的钙通道，具有频率依赖性，单位时间内处于开放状态的钙通道越多，则药物发挥的阻滞作用越强。由于L型钙通道在心血管系统密度较高，故钙离子拮抗剂对心血管系统的作用显著。

1.1 舒张血管平滑肌血管平滑肌的收缩主要依靠细胞外的Ca2+内流发挥作用，钙通道阻滞剂舒张血管的作用显著，主要舒张动脉血管，包括冠状动脉和肾、脑、肠系膜和肢体动脉，可增加冠状动脉血流及侧枝循环，改善心绞痛的症状，尤其对痉挛性收缩的血管扩张作用明显。由于二氢吡啶类舒张血管平滑肌的作用强大，能够显著降压，可反射性加快心率，这也是其不良反应产生的原因。

1.2 负性肌力作用钙通道阻滞药使得心肌细胞内Ca2+减少，使心肌收缩力下降，产生负性肌力作用。

1.3 负性频率和负性传导作用钙离子拮抗剂能减慢窦房结和房室结细胞膜的0相除极和4相除极，既降低了心肌细胞的自律性，减慢心率，又延长了房室传导时间，使有效不应期延长，起到负性频率和负性传导作用。

1.4 保护缺血心肌作用钙通道阻滞剂能减少缺血心肌细胞的Ca2+内流，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，起到保护缺血心肌的作用。

1.5 其他钙通道阻滞剂能扩张肾小球入球小动脉和出球小动脉，改善肾血流和肾小球滤过率，同时能减少水、钠的重吸收，具有一定的排钠利尿作用。此外，它还能减少血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、内皮素I等内源性物质的产生，起到抑制心肌肥厚的作用。钙通道阻滞剂通过阻断Ca2+内流减轻细胞内钙超载，抑制氧化应激和血管壁的损伤，起到保护内皮细胞的作用。

2 二氢吡啶类钙离子拮抗剂在高血压病中的运用

2.1 硝苯地平临床上常用的硝苯地平制剂有心痛定（短效）、硝苯地平缓释片（中长效）、硝苯地平控释片（长效），扩张动脉血管的作用强大，降压快速、强效，是临床上常用的降压药物。常规剂型硝苯地平的半衰期为1.7～3.4 h，由于半衰期短，血压波动明显，临床上已不适用于血压的长期控制，仅适用于临时降压。在急性冠脉综合征的患者中，短效硝苯地平可使动脉血压明显下降，从而导致冠状动脉供血不足，诱发心绞痛。缓释剂型药效可维持12 h，要求每天2次用药。控释剂型在吸收过程中血浆药物浓度呈平台样，24 h药效缓慢释放，平稳降压。硝苯地平降压作用强大，研究表明，连续用药8周，硝苯地平控释片60 mg可使收缩压下降（27.1±16.5）mmHg，与缬沙坦相比，降压更强效［2]。随访12周，硝苯地平控释片30 mg，血压达标率57.4%［3]，随访1年，硝苯地平的降压达标率达96.0%，与氨氯地平、非洛地平相比具有明显统计学意义［4]。对于控释片1天1次用药血压不达标的患者，可增加药物剂量，1天2次用药是安全的［5]，亦可联合用药，不仅能提高降压达标率，还可以减少头痛、颜面潮红、心悸、外周水肿等不良反应［6]。另一项多中心研究也证实了，即使在低剂量下硝苯地平与坎地沙坦联用也能起到良好的降压作用，且随着剂量增大降压效果增强，与单用硝苯地平相比，联合用药能改善头痛、外周水肿等不良反应［7]，并且能减少蛋白尿，提高肾小球滤过率［8]。

2.2 氨氯地平氨氯地平是第三代钙离子拮抗剂，是一种长效制剂，临床上不仅用于高血压的控制，同时也可运用于慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛的治疗和预防。与其他钙通道阻滞剂相比，氨氯地平有如下特点：（1）半衰期长达35～50 h，是钙通道阻滞剂中最长者，能确保24 h的有效血药浓度，很好的控制夜间血压，避免清晨高血压。（2）吸收较慢，血药浓度峰值波动小，因此产生反射性交感神经兴奋的副作用较轻，少有因血管快速舒张而引起的心悸、头痛、颜面潮红等。荟萃分析表明，与其他类型降压药相比，氨氯地平能明显降低血压变异性，起到平稳降压、保护靶器官的作用［9]。（3）起效缓慢，连续每天给药7～8 d后，氨氯地平的血药浓度达至稳态。在实际临床工作中，需向患者做好解析工作，鼓励患者坚持连续用药才能达到良好的降压目标。（4）负性肌力作用小，适用于慢性充血性心力衰竭的长期治疗［10]。

左旋氨氯地平是具有药理活性的氨氯地平成分，其药效是右旋体的1 000倍，且不良反应较右旋明显减少。目前临床上常用的有苯磺酸左旋氨氯地平片、马来酸左旋氨氯地平片等，其运用于高血压病已经比较成熟，并逐渐拓宽治疗领域，在治疗心绞痛、左心室肥厚、脑血管疾病、肾小球原发疾病等方面也逐渐被认可［11]。

2.3 非洛地平非洛地平属于中长效制剂，药物半衰期为10～22 h，降压作用相对平稳，不良反应少，比较适用于轻、中度高血压的控制。同时，由于外周血管的选择性较心脏明显升高（118：1），其主要药理作用是舒张靶血管起到降压作用，而心脏负性传导、负性肌力作用微弱，这也是非洛地平可以运用于慢性充血性心力衰竭患者的原因［10]。一项针对轻-中度高血压患者的研究表明，非洛地平可明显降低患者血压，使用8周，收缩压下降19 mmHg，舒张压下降14 mmHg，患者血压达标率87.2%［12]。在重度高血压患者中，非洛地平的研究则相对较少。另外，由于半衰期较氨氯地平短，故其在控制夜间血压及清晨高血压方面略逊于氨氯地平，但其起效较氨氯地平快，可以使血压尽快达到稳态水平。

2.4 其他其他的二氢吡啶类降压药物还包括尼群地平、尼卡地平、尼莫地平等，临床上运用较前面几种相对少见，也缺乏大型临床研究成果。需要指出的是，尼莫地平能选择性舒张脑血管平滑肌，可明显减轻脑血管痉挛，有效治疗脑缺血、蛛网膜下腔出血等脑血管疾病。

3 不良反应

3.1 常见二氢吡啶类钙离子拮抗剂最常见的不良反应为头痛、颜面潮红、心悸、踝部水肿，尤其是在治疗初期，这种不良反应更为常见，甚至可能需要停药。硝苯地平由于舒张血管的作用强大，可反射性引起交感神经兴奋，因此上述不良反应最为常见，一般不会引起严重的不良反应，通过药物减量、停药或与其他降压药物联用可使副作用明显减少［6]。其他常见的不良反应为头晕、疲劳，药物过量可引起低血压。氨氯地平、非洛地平降压作用平缓，不良反应相对少见。

3.2 少见少数患者会出现恶心、腹痛等消化系统症状及皮疹、瘙痒等皮肤系统症状。

3.3 罕见极少数患者会出现牙龈增生、肝功能损害、感觉异常、关节疼痛等。

在临床工作中使用二氢吡啶类钙离子拮抗剂进行降压治疗时，建议尽量选择长效制剂，要对血压的达标情况及不良反应进行监测，根据血压情况调整钙离子拮抗剂的剂量或种类，正确评估不良反应，使钙离子拮抗剂在高血压病的治疗领域发挥更好的效用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.18.097