VEGF在三阴性乳腺癌中的表达以及作为治疗靶点的研究进展

王博，王敏，李俊海

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西省核工业215医院，陕西 咸阳 712000）

VEGF在三阴性乳腺癌中的表达以及作为治疗靶点的研究进展

王博1，王敏1，李俊海2

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西省核工业215医院，陕西 咸阳 712000）

TNBC是指雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)，以及人表皮生长因子受体(HER2)表达均为阴性的乳腺癌，是乳腺癌中的一个特殊的亚型。TNBC具有年轻化，肿块大，淋巴结转移率较高，侵袭性强，5年复发率高，以内脏转移多见，具有极差的预后的临床特点。且缺乏个体化的治疗措施，近年来引起广泛的关注。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）为治疗的潜在靶点，现在将VEGF在三阴性乳腺癌中的相关性做一综述。

TNBC；VRGF；靶向治疗；研究进展；

乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤，随着对乳腺癌诊疗技术和治疗水平的进一步发展，乳腺癌的病理分型更加的具体，并且乳腺癌的生存率有了明显的改善。但是，三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的生存率并没有得到改善，其临床预后极差[1]，并根据国外学者报道约有12%～17%乳腺癌患者为三阴性乳腺癌[2]。

1 VEGF促进肿瘤血管形成的机制

1.1 VEGF与其受体结合促进肿瘤血管的生长 血管表皮生长因子在哺乳动物中有VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D以及胎盘生长因子[3]。其中在调节表皮细胞促进血管生长的过程的作用中，VEGF-A是最为重要一个的因素[4]。血管内皮生长因子通过与其相应的受体结合调控血管的发生，生长，刺激内皮细胞增殖，增加微血管的通透性且可以诱导细胞迁移。在人类中，VEGFR家族包括VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3。VEGFR-1刺激血管发生生长，增加血管通透性；VEGFR-2是血管内皮细胞生长因子诱导肿瘤血管形成的最重要的受体，是血管生成的主要调控分子，在肿瘤血管或伤口新生血管的内皮细胞高表达，而在正常血管内皮细胞不表达；VEGFR-3与淋巴管新生有关[5]。

1.2 低氧诱导因子促进VEGF的产生 有研究发现[6]VEGF在肿瘤形成的初始阶段呈高表达状态，促进了新生血管的形成,在肿瘤发生发展的过程中，低氧诱导因子与VEGF高表达密切相关。当肿瘤生长在较大的情况下，肿块的生长缺乏必须的营养和氧气，导致细胞缺氧，此时肿瘤的生长速度超过血管的供给能力，使肿瘤处于缺氧的环境中，缺氧触发HIFIα系统，使得促血管因子的产生超过抑制血管生长因子的产生这就是“血管生成转换”，导致病理性血管生成[7]。

1.3 肿瘤细胞自身分泌VEGF 近年来，有学者认为肿瘤细胞也可以分泌VEGF去诱导表皮细胞生长形成血管，从而为肿瘤获取充足的血液供应，血管的形成进一步刺激肿瘤生长和代谢，同时肿瘤细胞还能通过自分泌的作用直接刺激肿瘤细胞的增殖[8]。

1.4 VEGF可能促进乳腺肿瘤干细胞的自我更新 通过对早期乳腺癌研究发现，VEGF高表达的肿瘤可能通过VEGF与VEGFR-2/STAT-3的结合促进乳腺肿瘤干细胞的自我更新[9]所以VEGF/VEGFR在乳腺肿瘤细胞中的具体作用还需要进一步的研究。

2 VEGF在三阴性乳腺癌中的表达

Linderholm等[10]的研究中，对87例TNBC患者进行免疫组织化学检测，结果发现TNBC的VEGF表达水平明显高于其他类型的乳腺癌，随访病例后发现TNBC患者的生存期明显短于ER/PR(+),HER-2(-)患者。杨艳芳[11]等人随机选取有病理结果的560例乳腺癌其中三阴性乳腺癌109例（19.4%），非三阴性乳腺癌451例（80.6%），研究显示vegf表达率在三阴性乳腺癌（45.0%）中明显高于非阴性组（33.9%），差异有统计学意义（P=0.031），并发现TNBC较非TNBC易发生复发和转移，3年无疾病复发率明显低于VEGF阳性组。另有研究[12]有相同的发现，通过对TNBC、非TNBC、正常血清标本各50例对比分析得出VEGF表达结果88.0%、50.0%、26.0%，运用卡方单因素分析发现TNM分期，腋窝淋巴结转移，组织学分级，与VEGF表达相关性有统计学意义。以上研究说明VEGF过度表达可能在三阴性乳腺癌的恶变，进展等过程中起重要作用，其表达与三阴性乳腺癌的淋巴结转移，侵袭性强，和远处转移的生物学行为密切相关,说明VEGF的高表达可能参与了TNBC的形成和发展过程，阻滞其高表达可能成为TNBC靶向治疗的分子靶点。

3 针对VEGF—VEGFR通路在三阴性乳腺癌治疗中的应用

3.1 在肿瘤细胞中，VEGF的水平显著增高，针对这一特点，人们研究了抗血管内皮生长因子的单克隆抗体贝伐珠单抗(Bevacizumab，Avastin)，它是一种VEGF的人源化单克隆抗体，通过与VEGF竞争性的结合VEGFR从而阻断VEGF1和VEGF2介导的生物活性，抑制血管内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤组织内新生血管的形成，达到抗肿瘤的作用。研究显示，贝伐单抗单用对三阴性乳腺癌治疗效果不佳，但联合化疗能明显改善整体缓解率和无进展生存期(PFS)，Brufsky[13]等报道RIBBON－2对684例转移性乳腺癌患者研究中，23%为三阴性乳腺癌患者，既往接受不包含贝伐珠单抗在内的一线化疗药物方案化疗失败后，主要选用化疗方案Taxane，按2∶1的比率随机接受化疗并加贝伐单抗(BEV 10 mg/kg/2 w或15 mg/kg/3 w)或安慰剂，结果提示贝伐珠单抗较安慰剂的PFS(P=0.0006)和客观反应率明显提高，总的生存期也有延长的趋势，还需要进一步的随访观察。这次研究结果虽令人欣喜，但贝伐单抗用于临床时的毒副反应也是不容小觑的。

3.2 针对VEGF-VEGFR这一通路也有学者[14]认为肿瘤转移以及肿瘤血管的生成与VEGFR-1 EPCs（内皮干细胞）、VEGFR-2 EPCs的作用相关，因为选择性的抑制VEGFR-1 EPCs可以减少远端转移灶的形成；选择性的抑制VEGFR-2 EPCs可以形成远端转移灶，却无法形成肿瘤血管，预示着这两者可以作为潜在的抑制肿瘤转移及肿瘤血管的靶标。但是，这方面的临床研究缺乏，其在临床客观的作用还不清楚。

3.3 氨酸激酶抑制剂舒尼替尼(Sunitinib)能够显著抑制三阴性乳腺癌细胞的生长增殖、侵袭另一种小的酪，并能够促进细胞调亡。在一项动物移植瘤模型的研究中[15]显示，口服舒尼替尼显著降低了TNBC的面积，这一作用与抑制在肿瘤血管生长有关。在对TNBC患者加用舒尼替尼的紫杉醇和卡铂的新辅助化疗治疗的Ⅰ/Ⅱ期试验[16]发现舒尼替尼的患者难以按周期完成化疗，并且三阴性乳腺癌治疗中没有一个确定的作用。在一次临床三期试验中[17]，舒尼替尼与多西他赛联合使用治疗HER2阴性进展期乳腺癌发现，联合使用舒尼替尼并不能延长患者的PFS和OS而且有可能导致不良事件发生，无论是单用还是联合使用舒尼替尼都没有良好的效果。这可能与舒尼替尼对Notch蛋白和缺氧的影响增加了乳腺肿瘤干细胞有关，这也提示使用舒尼替尼加分泌酶抑制剂同时去抑制血管生成和肿瘤干细胞可能成为一种新的治疗策略[15]。TNBC的某些亚型却表现出对舒尼替尼联合化疗的敏感性，这一点提示我们，进一步对TNBC分型，可能会找到针对性的治疗方案。

4 展望

在TNBC中VEGF的高表达，使VEGF/VEGFR成为判断肿瘤恶性程度预后判断因子及治疗三阴性乳腺癌的重要研究靶点之一。但是，针对VEGF/VEGFR作用的对抗治疗,抑制血管生成，并不是直接作用于肿瘤，然而血管的生成是一个复杂的过程，要实现抗血管治疗肿瘤，还需要更多研究来确定血管生成中VEGF/VEGFR与其它分子的相互作用从而达到全面有效的治疗。另外，目前对抗血管治疗的有效性的评价标准只能依靠临床观察及影像学表现，通过对分子机制的研究确定有效的抗血管治疗的评价系统也是非常重要的。而且，针对VEGF/VEGFR的治疗只取得了PFS的延长，总生存期获益还不确定，仍需要进一步的研究评估疗效以及不良反应，从而确定更加详细的治疗放案使患者受益最大化。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.14.105