去乙酰毛花苷和米力农对大鼠血流动力学作用的比较

薛书银，李 莎，张梦丹，高 颖，黄惠丽，谢 铭，陈可塑，刘福明，陈 龙，4

（1.南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室，江苏南京 210023；2.南京军区总医院干部病房呼吸科，江苏南京 210002；3.南京中医药大学第一附属医院（江苏省中医院）心脏内科，江苏南京 210029；4.泰州中国医药城中医药研究院，江苏泰州 225300）

去乙酰毛花苷和米力农对大鼠血流动力学作用的比较

薛书银1，李 莎1，张梦丹1，高 颖1，黄惠丽1，谢 铭1，陈可塑2，刘福明3，陈 龙1，4

（1.南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室，江苏南京 210023；2.南京军区总医院干部病房呼吸科，江苏南京 210002；3.南京中医药大学第一附属医院（江苏省中医院）心脏内科，江苏南京 210029；4.泰州中国医药城中医药研究院，江苏泰州 225300）

目的 研究强心苷类正性肌力代表药去乙酰毛花苷与非强心苷类正性肌力代表药米力农的心血管动力学作用特点，分析其长期使用死亡率差别的可能机制。方法 ①大鼠在体压力-容积环分析：经左侧颈外静脉缓慢推注去乙酰毛花苷0.17 mg·kg-1或米力农0.78 mg·kg-1，Miller导管记录大鼠压力-容积环变化及动脉压。②大鼠离体心脏左心室收缩压测定：实验按正常灌流液→0.01→0.1→1 μmol·L-1浓度梯度灌流去乙酰毛花苷，或正常灌流液→0.1→1→10 μmol·L-1灌流米力农。③大鼠心肌细胞钙释放测定：测定去乙酰毛花苷或米力农各10 μmol·L-1加药前后钙释放。结果①在体实验表明：去乙酰毛花苷显著增加大鼠动脉压与心室收缩末期压、心输出量、搏出功、心室收缩末期压最大上升速率和心室收缩弹性；降低舒张弹性及心室收缩末期容积；延长动脉收缩压回复50%的时间；缩短主动脉瓣关闭时间（P＜0.05）。米力农显著降低大鼠动脉压与室收缩末期压、降低心室收缩及舒张末期容积、搏出功；增加每搏输出量、射血分数、输出量、心率、心室收缩末期压与舒张弹性；缩短心室内压及动脉收缩压回复50%的时间（P＜0.05）。②两者均能浓度依赖性地增加离体大鼠心脏收缩的发展力及收缩压最大上升速率，但去乙酰毛花苷减慢心率，而米力农增加心率（P＜0.05）。③两者均能增加大鼠心肌细胞钙释放幅值，米力农还能缩短钙回吸收时间（P＜0.05）。结论 去乙酰毛花苷具有正性肌力作用，而对外周阻力无明显影响。米力农发挥正性肌力作用，但有明显的扩张血管作用，且明显增加心率；这些作用可能是米力农长期使用导致死亡率增加的原因。

去乙酰毛花苷；米力农；压力-容积环；钙释放

心力衰竭（heart failure，HF）是各种心脏疾病导致心功能不全的一种临床综合征，主要表现为心肌收缩力下降、心室舒张末压升高导致心排出量降低不能满足机体代谢的需要，同时伴随着肺淤血与周围循环灌注不足［1］。正性肌力药是治疗心衰有效药物之一，其种类繁多。传统的正性肌力药物主要包括强心苷类，以去乙酰毛花苷（deslanoside，Na+-K+-ATP酶抑制剂）为代表，非苷类包括β受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂及钙增敏剂等，以米力农（milrinone，磷酸二酯酶抑制剂）为代表［2］。去乙酰毛花苷由于作用快，适用于急性心衰或心衰急性发作。米力农适用于强心苷、利尿剂及血管扩张剂治疗效果不佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心衰［3］。但临床上去乙酰毛花苷易引起心律失常，而米力农长期使用会增加患者的死亡率［4］。因此，人类从未停止开发新的单分子药物治疗心衰。国际上正在研究的抗心衰正性肌力药物的作用靶点包括：兰尼碱受体稳定剂、Na+-K+-ATP酶抑制剂及肌浆网钙泵激动剂、心肌肌球蛋白活化剂、能量调节剂、腺病毒介导的钙泵基因转染和硝酰基供体等［2］。

尽管在单分子、单靶点正性肌力药物开发过程中付出巨大努力，但临床仍然缺乏安全有效的正性肌力药物。可能存在两个原因：①心衰是一个综合征，涉及到神经-体液对心血管调控的不准确性；血管弹性、区域收缩及舒张的差异化、以及对神经体液应答的敏感性等失调；肾对水盐选择性排泄功能失调。这就决定了单纯的正性肌力药物无法准确治疗心衰，事实上，临床治疗心衰总是联合用药。②正性肌力药物效应的广泛性是导致其临床上出现各种不良反应的基础。尽管去乙酰毛花苷和米力农作用的靶点分别为Na+-K+-ATP酶及磷酸二酯酶，但这两种酶不仅仅存在于心肌，其作用靶点的特异性虽高，但其效应却极其广泛。因此，目前国际上出现了另外一种研发抗心衰药物的思路，即采用联合临床使用≥2的单分子药物进行复方组合。最有代表性的案例，诺华2014年11月Ⅲ期临床研究表明，缬沙坦（Valsartan，血管紧张素Ⅱ受体抑制剂）和沙库必曲（Sacubitril，AHU-377啡肽酶抑制剂）的复方组合Entresto（LCZ-696），可降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%，2015年7月被批准上市［5-6］。

基于国际上对抗心衰及正性肌力药物研发的复方组合新思路，本研究拟分析强心苷和非强心苷类代表性药物去乙酰毛花苷及米力农对心脏动力学特点。以此实现两个基本目标，其一是：与去乙酰毛花苷相比，米力农长期使用为什么导致患者的死亡率增加；以及为什么在治疗某些顽固性心衰时，米力农具有较好的疗效［7］。其二是：在药物开发过程中，如何选择合并用药，既能保持二者的正性肌力作用又能克服其不良反应［8］。

20世纪70年代，人们认为心衰的实质是血流动力学障碍，因此正性肌力药物主要从血流动力角度研究，但此后大规模的临床随机双盲对照实验将死亡率作为心衰研究终点发现正性肌力药物无法有效改善预后，死亡率较高等问题。前瞻性随机米力农存活率评估研究（Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation，PROMISE）［9］中发现，与对照组相比，米力农治疗组死亡率提高28%。国外PROMISE临床试验也证实，长期使用米力农口服液死亡率明显增加［10］。1997年，由洋地黄研究组（Digitalis Investigation Group，DIG）［11］对强心苷药理作用进行实验研究，发现洋地黄类药物是唯一不增加死亡率的正性肌力药物。同样研究［12］表明，应用强心苷治疗可显著改善肾功能，减少死亡率及住院时间。上述两药分别为强心苷类与非强心苷类正性肌力药物的代表药，本研究主要从在体大鼠压力-容积关系、离体心脏左心室收缩力变化及单个心肌细胞钙瞬变角度剖析这两类药物的作用特点，以期能揭示正性肌力药物致死性的内在因素，为临床合理用药及新药开发提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 实验动物

清洁级雄性SD大鼠（南京中医药大学实验动物中心），体质量250～300g，实验动物生产许可证：SCXK（苏）2013-0011；动物合格证编号：201511368。

1.2 药品和试剂

去乙酰毛花苷注射液规格为2 mL（0.4 mg），国药准字H32021538；乳酸米力农注射液规格为5 mL（5 mg），国药准字H10970051（泰州市人民医院），其余所需部分试剂（美国Sigma公司），部分试剂为国产分析纯。

1.3 主要仪器

PowerLab8/35多导生理记录仪（澳大利亚AD Instruments）；SPR-901 Millar放大器，心室内压和压力容积导管（美国Millar公司）；IX53倒置显微镜（日本Olympus公司）；（ZYLA-5.5-CL3）科研级高灵敏致冷CCD（英国Andor公司）；VC3-8灌流给药系统（美国ALA公司）；其余大部分仪器（成都仪器厂）。

1.4 在体大鼠心脏及血管血流动力学参数记录［13］

按照临床使用说明，去乙酰毛花苷成人静脉注射最大用量为1.6 mg。按照平均成人的体质量60 kg算，成人用量为0.027 mg·kg-1。人与大鼠按照体表面积转化的倍数为6.2倍［14-15］，去乙酰毛花苷大鼠的临床等量剂量为0.17 mg·kg-1。米力农成人口服最大用量为7.5 mg，同样计算的方法，米力农大鼠的临床等量剂量为0.78 mg·kg-1。

健康清洁级雄性SD大鼠，采用乌拉坦1 g·kg-1腹腔麻醉后仰卧位固定分离左侧颈静脉及右侧颈总动脉，定标Millar压力容积导管后自右颈总动脉插入左心室（术中根据生理记录仪压力波形变化判断导管位置），药物经左侧颈静脉缓慢推注，记录左室压力-容积环（P-V loop）及主动脉压。实验结果采用AD Instruments的Labchart 8软件分析。实验结束后自颈静脉推注30%高渗盐水20～50 μL及取自身血液进行容积定标。血流动力学指标包括：左室搏出功（stroke work，SW）、心排出量（cardiac output，CO）、每搏输出量（stroke volume，SV）、收缩末期容积（end-systolic volume，Ves）、舒张末期容积（end-diastolic volume，Ved）、收缩末期压力（end-systolic pressure，Pes）、舒张末期容积（enddiastolic pressure，Ped）、心率（heart rate，HR）、射血分数（ejection fraction，EF）、左室压力最大上升速率（peak rate of rise of left pressure，+dp：dtmax）、左室收缩弹性（end-systolic elastance，Ees）或左室收缩末期压力-容积关系曲线斜率（the slope of the left ventricular end-systolic P-V relation⁃ship，ESPVR）、左室舒张末期弹性（end-diastolic elastance，Eed）或左室舒张末期压力-容积关系曲线斜率（the slope of the left ventricular end-diastolic P-V relationship，EDPVR）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、左室压回复50%的时间（left ventricular pres⁃sure durations at 50%full recovery level，LVPD50）、动脉收缩压回复50%的时间（systolic blood pres⁃sure durations at 50%full recovery level，SBPD50）及主动脉瓣关闭时间（aortic valve closing time，AVCT）。采用快速阻断大鼠下腔静脉方法记录P-V loop变化曲线，各心室收缩末期压力进行直线回归，形成ESPVR。同样，各舒张末期的压力进行直线回归，形成EDPVR。分析左室收缩末期弹性（end-systolic elastance，Ees）及左室舒张末期弹性（end-diastolic elastance，Eed）。

1.5 离体大鼠左室收缩压测定［16］

动物麻醉方法同1.4在体实验。开胸迅速取出心脏，置于0～4℃无钙灌流液中使其停搏，修剪分离主动脉，行主动脉插管后，采用Langendorff装置，充氧（95%O2+5%CO2）条件下，灌流系统经主动脉逆行离体心脏灌流，温度为（37.5±0.5）℃，灌流压为90 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。将压力感受器探头选用插管法经左房插入左室，压力换能器与RM6240型多道生理信号采集处理系统相连用于记录左室收缩曲线。药物溶于20 mL有钙灌流液液中。记录指标包括：HR、左室发展压（left ven⁃tricular developed pressure，LVDP）和+dp：dtmax。有钙灌流液组成为（mmol·L-1）：NaCl 117，KCl 5.7，CaCl21.8，MgCl2·6H2O 1.7，NaHCO34.4，HEPES 20，葡萄糖20，牛磺酸20，pH用NaOH调至7.30。

1.6 离子影像测定大鼠左室心肌细胞钙瞬变

动物及麻醉同1.4在人体实验。开胸迅速取出心脏，置于0～4℃无钙灌流液中使其停搏。修剪分离主动脉，将心脏挂于改良Langendorff逆行性灌流系统装置上，在充氧（95%O2+5%CO2），温度为（37.5±0.5）℃，灌流压90 cmH2O（1cmH2O= 0.098 kPa）条件下经主动脉逆行灌流无钙台氏液。待心脏变软松弛后，用含酶（胶原酶Ⅱ型2 g·L-1+胰蛋白酶0.1 g·L-1）无钙灌流液20 mL反复灌流30 min至心脏膨大、松弛后，换用KB液冲洗5 min终止消化。取下心脏后，在盛有KB液的玻璃表面皿中将其充分剪碎，用直径200 μm尼龙网过滤得到细胞悬液。细胞悬液静置，KB液冲洗3次后加入钙荧光指示剂Fluo-3（5 μmol·L-1），37℃避光共孵育30 min。将孵育好的心肌细胞置于灌流槽中用细胞外液持续灌流冲洗。局部场刺激由刺激器通过一对刺激电极（末端为裸露的白金丝）以10 V，0.8 Hz强度的脉冲电刺激加于心肌细胞两侧，刺激细胞收缩。单色激发光源发出激发光，通过耦合系统引入荧光显微镜，并聚焦到细胞平面，激发细胞中的荧光探针发出荧光，采用空气冷却CCD相机采集并记录荧光信号。激发波长488 nm，吸收波长510 nm。分析钙释放幅值及回复90%的时间（Ca2+transient during at 90%full recovery level，CTD90）。KB液组成（mmol·L-1）：KCl 25，NaH2PO410，L-谷氨酸70，牛磺酸10，EGTA 0.5，HEPES 5，葡萄糖11，KOH 85，pH用KOH调至7.40。

1.7 统计学分析

2 结果

2.1 去乙酰毛花苷和米力农对在体大鼠血流动力学参数的影响

2.1.1 对大鼠左室收缩动力学的作用

去乙酰毛花苷0.17 mg·kg-1及米力农0.78 mg·kg-1对左室收缩动力学影响的代表性曲线见图1和图2，表1为其动力学参数结果。两药均能显著增加大鼠心肌收缩力，如SW（P＜0.05）及CO（P＜0.05）。其增加心肌收缩力的作用均以显著增加Ees（P＜0.05）作为基础，Ees是不依赖前负荷为条件的能反映心肌收缩力内在活性的重要指标。两者除均增加心肌收缩力外，还表现出明显的差异性动力学特点，去乙酰毛花苷以显著增加Pes（P＜0.05），+dp：dtmax（P＜0.05）及Eed（P＜0.05）为主，而米力农以显著增加SV（P＜0.05）及HR（P＜0.05），显著降低Ves（P＜0.05），Ved（P＜0.05），Pes（P＜0.05）及Eed（P＜0.05）为特征。两者动力学的差异主要是米力农以降低外周阻力而降低动脉压和增加心率为特点；而去乙酰毛花苷无米力农的这些外周特征。去乙酰毛花苷增加Eed而米力农降低Eed，其原因可能是去乙酰毛花苷增加心肌细胞舒张期钙浓度，降低其舒张弹性。

Fig.1 Representative recordings of steady-state left ventricular pressure-volume（P-V）loops before and after administration of deslanoside 0.17 mg·kg-1（A）and milrinone 0.78 mg·kg-1（B）in anesthetized rats.

Fig.2 Original recordings of end-systolic pressure-volume relationship（ESPVR）and end-diastolic pressurevolume relationship（EDPVR）before（A，C）and after administration of deslanoside 0.17 mg·kg-1（B）and milri⁃none 0.78 mg·kg-1（D）in anesthetized rats.

Tab.1 Effects of deslanoside 0.17 mg·kg-1and milrinone 0.78 mg·kg-1on kinetic parameters of left ventricular contractilities in anesthetized rats

2.1.2 对大鼠左室和动脉压力及收缩速率的影响

表2结果显示，去乙酰毛花苷显著增加SBP（P＜0.05），DBP（P＜0.05）压力，显著延长SBPD50（P＜0.05），显著缩短AVCT（P＜0.05）时间。米力农显著降低SBP（P＜0.05），DBP（P＜0.05），显著缩短LVPD50（P＜0.05）及SBPD50（P＜0.05）时间。

Tab.2 Effect of deslanoside 0.17 mg·kg-1and milrinone 0.78 mg·kg-1on left ventricular and aortic blood pres⁃sure and their contractile velocities in anesthetized rats.

Fig.3 Representative recordings of rat left ventricular（A，B）pressure，aortic pressure（C，D）and aortic valve closing times（AVCT）before and after administration of deslanoside 0.17 mg·kg-1and milrinone 0.78 mg·kg-1in anesthetized rats.

2.2 去乙酰毛花苷和米力农对大鼠离体心脏收缩压影响

表3结果显示，去乙酰毛花苷显著降低大鼠离体心脏HR（P＜0.05），呈浓度依赖性增加LVDP（P＜0.05）及+dp：dtmax（P＜0.05），而米力农显著增加HR（P＜0.05），呈浓度依赖性增加LVDP（P＜0.05）及+dp：dtma（P＜0.05）。本实验表明，与在体实验不同，去乙酰毛花苷降低离体心脏的心率。米力农对在体及离体心脏的心率均增加，这种作用是独立于神经体液的调控。

2.3 去乙酰毛花苷和米力农对大鼠左心室心肌细胞钙释放的影响

图4显示，去乙酰毛花苷10 μmol·L-1心肌细胞钙释放从正常灌流液组（1.77±0.12）显著增加到（1.87±0.13）（P＜0.05）；米力农10 μmol·L-1心肌细胞钙释放从正常灌流液组（1.70±0.06）显著增加到（1.78±0.06）（P＜0.05）。去乙酰毛花苷10 μmol·L-1对CTD90无显著影响（从标准化的100±5增加到109±7，而米力农10 μmol·L-1显著缩短CTD90，从标准化的100.0±2.0缩短到91.2±0.9（P＜0.05）。

Tab.3 Effect of deslanoside and milrinone on left ventricular contractility in isolated rat hearts.

Fig.4 Representative traces of intracellular Ca2+transients from left ventricular myocytes of rats before and after deslanoside and milrinone.B：the results of Ca2+transient amplitudes with statistics.C：the Ca2+transient at 90%full recovery level（CTD90）.，n=4.＊P＜0.05，compared with corresponding before treatment status by pairedttest.

3 讨论

本研究表明，去乙酰毛花苷和米力农均能增加在体及离体大鼠心脏的收缩力，以及心肌细胞钙释放的幅值，但两者对大鼠心脏收缩、血压及心肌细胞钙释放又存在明显的区别。这些主要区别表现为：①去乙酰毛花苷对在体大鼠心率无明显作用，但降低离体心脏心率，表明其维持在体大鼠心率不变依赖于神经体液；米力农对在体及离体大鼠心率均增加，这种作用独立于神经体液调控。②去乙酰毛花苷增加在体的室内压、动脉收缩压和舒张压，增加离体心脏的收缩压；米力农降低在体的室内压、动脉收缩压和舒张压，但能增加离体心脏的收缩压，表明米力农有明显降低血管外周阻力的作用。③米力农具有更明显的增加射血分数的作用，其主要原因是降低外周阻力的作用。④去乙酰毛花苷明显延长动脉收缩压下降50%的时间，因此缩短主动脉瓣关闭时间；米力农缩短动脉收缩压下降50%的时间。⑤虽然两者均能增加钙释放的幅值，但米力农明显增加钙回吸收的速度，表明其增加钙泵活性明显，与其增加cAMP含量机制相符，可能是治疗顽固性心衰的基础。

本研究最大特点是采用Millar导管同时测定压力-容积环以及动脉压，在记录心室收缩动力学特点的同时，观察动脉压变化。但也存在不足之处，如未采取心衰大鼠模型进行2药效价比较；米力农能独立于神经体液调控而增加离体心率，其机制还未探索；也未对钙释放进行下一步研究，仅仅分析其幅值及回吸收的速率；对于是否有钙泄漏未进行比较研究，因为钙释放的幅值是兰尼碱受体的钙释放、泄漏以及钙泵回吸收的总和。

综上所述，去乙酰毛花苷能抑制Na+-K+-ATP酶，增加细胞内钙含量，实现其稳定的正性肌力作用，而对外周阻力无明显影响，对钙离子回吸收的速率无明显影响。米力农通过抑制磷酸二酯酶增加胞内的cAMP浓度实现其强劲的正性肌力作用，但有明显的扩张血管而降低外周阻力作用，且明显增加心率。米力农扩张血管作用能导致心衰时有限的血容量无选择性地分布于非重要的器官，间接增加心脏的负担。此外，增加心率也进一步增加心脏的负担。米力农这些作用可能是其长期使用导致死亡率增加的原因。本研究可为临床使用米力农合用药物（增加外周阻力及降低心率的药物），实现其降低米力农长期使用死亡率提供理论基础。

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Characteristic differences between deslanoside and milrinone in hemodynamics of rats

XUE Shu-yin1,LI Sha1,ZHANG Meng-dan1,GAO Ying1,HUANG Hui-li1,XIE Ming1,CHEN Ke-su2, LIU Fu-ming3,CHEN Long1,4
(1.National Standard Laboratory of Pharmacology for Chinese Materia Medica,School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,China;2.Department of Respiratory Disease,Inpatient Wards for Senior Cadres,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command,Nanjing 210002,China;3.First Affiliated Hospital,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China;4.Institute of Chinese Medicine of Taizhou China Medical City,Taizhou 225300,China)

OBJECTIVE To explore the cardiodynamic characteristics of deslanoside and milrinone and analyze their mortalitiy of chronic use underlying these characteristics.METHODS ①In vivo study was made to record the effects of deslanoside(0.17 mg·kg-1)and milrinone(0.78 mg·kg-1)injected fromthe left external jugular vein on pressure-volume relationships(P-V loop)and aortic pressure.②Ex vivo study was used to record the effects of deslanoside and milrinone on rat isolated contractili⁃ties.Deslanoside and milrinone were perfused to in this order:normal perfusion solution→deslanoside 0.01→0.1→1 μmol·L-1or normal perfusion solution→milrinone 0.1→1→10 μmol·L-1.③Ca2+transient from cardiomyocyte sarcoplasmic reticulum(SR)was measured to analyze the inotropic effects of desla⁃noside 10 μmol·L-1and milrinone 10 μmol·L-1.RESULTS① Deslanoside 0.17 mg·kg-1significantly enhanced the aortic blood pressure(both SBP and DBP)and end-systolic pressure(Pes),cardiac output(CO),stroke work(SW),peak rate of rise of left pressure(+dp:dtmax),and end-systolic elastance (Ees),reduced end-diastolic elastance(Eed)and end-systolic volume(Ves)(P＜0.05),prolonged systolic blood pressure durations at 50%full recovery level(SBPD50),and shortened aortic valve closing time (AVCT)(P＜0.05).Milrinone 0.78 mg·kg-1significantly reduced SBP,DBP,Pes,end-systolic volume(Ves), end-diastolic volume(Ved)(P＜0.05),and increased stroke volume(SV),ejection fraction(EF),CO, heart rate(HR),Eesand Eed(P＜0.05),and shortened left ventricular pressure durations at 50%full recovery level(LVPD50)and SBPD50(P＜0.05).②Both deslanoside and milrinone significantly increased the isolated rat left ventricular developed pressure(LVDP)and+dp:dtmaxin a concentration-depen⁃dent manner.However,deslanoside decreased HR and milrinone increased HR(P＜0.05).③Both desl⁃anoside 10 μmol·L-1and milrinone 10 μmol·L-1significantly increased the amplitude of SR Ca2+transient (P＜0.05).Moreover,milrinone 10 μmol·L-1shortened the recovery time of Ca2+transient(P＜0.05). CONCLUSION Both deslanoside and milrinone exert inotropic effects in both in vivo and ex vivo rat hearts.However,deslanoside has no effect on peripheral resistance.Milrinone reduces the peripheral resistance and increases the heart rate.These dynamics features of milrinone may explain that chronic use may induces high mortality in clinical settings.

deslanoside;milrinone;pressure-volume loop;Ca2+release

CHEN Long,Tel:13584058521,E-mail:longchen@njutcm.edu.cn

R969.1

A

1000-3002-（2017）02-0179-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.09

Foundation items:The project supported by Natural Science Foundation for High Education of Jiangsu Province (14KJA360002);Natural Science Foundation of Jiangsu Province(BK20151355);Natural Science Foundation of Jiangsu Province(BK20131262);and"113 Talent Project"of the Fouth Round High Level Innovation Program in Taizhou China Medical City(2016024)

2016-12-14 接受日期：2017-01-20）

（本文编辑：乔 虹）

2014年度江苏省高校自然科学研究重大项目（14KJA360002）；江苏省自然科学基金（BK20151355）；江苏省自然科学基（BK20131262）；泰州中国医药城第四批次高层次创新人才“113人才计划”（2016024）

薛书银，女，硕士研究生，主要从事药物正性肌力机制研究。Tel：18651691406，E-mail：xsy111314@foxmail.com

陈 龙，Tel：13584058521，E-mail：longchen@ njutcm.edu.cn