复方苦参注射液辅助治疗肺癌的系统评价

郭一萌，杨 静，严虹霞，王治海

(山西省肿瘤医院药学部，山西 太原 030013)

·用药评价·

复方苦参注射液辅助治疗肺癌的系统评价

郭一萌*，杨 静，严虹霞，王治海#

(山西省肿瘤医院药学部，山西 太原 030013)

目的：系统评价复方苦参注射液治疗肺癌的疗效及安全性。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数字化期刊全文库、维普数据库、Clinical Trials数据库等，通过主题词“复方苦参注射液”检索从建库至2016年6月共3 600篇文献，筛选出与肺癌有关的随机对照研究，提取相关资料，采用Rev Man 5.1软件进行文献荟萃(Meta)分析。结果：纳入21篇随机对照研究共1 912例肺癌患者。Meta分析结果显示，治疗后，观察组患者总有效率、临床受益率、Kamofsky评分均显著高于对照组，差异有极显著统计学意义(P<0.01)；观察组患者肝、肾损害及便秘、白细胞减少症、胃肠道反应发生率均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：复方苦参注射液在肺癌的辅助治疗方面有一定的增效减毒作用，可提高患者患者生活质量，减少部分不良反应的发生，但还需临床进一步研究加以证实。

复方苦参注射液； 肺癌； 随机对照研究； Meta分析

目前，放疗和化疗是治疗肺癌的主要手段，但射线与化疗药在对肿瘤细胞发生细胞毒作用的同时，也会使人体增殖活跃的正常细胞等受到不同程度的损伤，引起不良反应。因此，探索针对化疗不良反应的减毒疗法，已成为治疗肿瘤的当务之急[1]。复方苦参注射液被广泛用于肿瘤的辅助治疗，用以达到增效减毒的目的。本研究采用文献荟萃(Meta)分析方法，对复方苦参注射液辅助治疗肺癌与单纯化放疗在治疗有效率、临床受益率及不良反应发生率等方面进行比较，为复方苦参注射液在肺癌辅助治疗方面的作用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究类型为已发表的随机对照试验，语种限制为中文和英文。(2)研究对象为经细胞学或病理学诊断为肺癌的患者；有可测量的病灶；性别、种族及国籍等不限；治疗前未接受化疗，也无化疗禁忌证；肝、肾功能及血液学、心电图检查结果无明显异常者；所选病例近1个月内未接受放、化疗治疗；Kamofsky(KPS)评分≥60分；预计生存期≥3个月。(3)干预措施。观察组患者在化疗或放疗基础上辅助静脉滴注复方苦参注射液；对照组患者仅给予化疗或放射治疗。(4)结局指标。①总有效率(根据世界卫生组织实体瘤疗效评定标准，评定为完全缓解和部分缓解者)；②临床受益率；③KPS评分，疗程结束后较治疗前增加10分者为提高，减少10分以上者为降低；④胃肠道反应发生率；⑤骨髓抑制发生率；⑥便秘发生率；⑦肝、肾损害发生率；⑧放射性食管炎发生率；⑨放射性肺炎发生率。

1.1.2 排除标准：非随机对照试验；重复报道的试验；报道信息太少以至于无法利用的文献；未准确提供病例数及治疗前基线资料的文献。

1.2 文献筛选与质量评价

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数字化期刊全文库、维普数据库、Clinical Trials数据库。通过主题词“复方苦参注射液”检索出从建库至2016年6月共3 600篇文献，根据纳入、排除标准筛选出符合要求的文献，将所有检索到的文献进行排重后，由2名研究者进行题目和摘要阅读，对符合标准的文献阅读全文，进行筛选并进行交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或由第3名研究者协助解决。质量评价按照Cochrane协作网对随机对照试验进行的“偏倚风险评估”，包括6个方面：(1)随机分配方法；(2)分配方案隐藏；(3)对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；(4)结果数据的完整性；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚来源。对予上述6项采用“是”(低偏倚)、“否”(高偏倚)、“不清楚”(缺乏相关信息)给予评价。发表偏倚分析通过绘制漏斗图并观察其对称性。

1.3 统计学方法

采用Rev Man 5.1软件进行Meta分析。各计数资料采用相对危险度(RR)为效应分析统计量。各纳入研究结果间的异质性检验采用χ2检验，如不存在统计学异质性(P>0.1)，则采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有极显著统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程与纳入文献的基本特征

通过数据库检索出与复方苦参注射液抗肿瘤相关的文献3 600篇，筛选出复方苦参注射液辅助治疗肺癌相关的文献114篇，通过阅读摘要筛选出符合随机对照试验要求的22篇文献[2-23]纳入本研究，共1 912例患者。其中观察组(复方苦参注射液+化疗或放疗)965例，对照组(单纯化疗或放疗)947例，文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Article selection process for meta-analysis

表1 纳入文献的基本特征

注：①总有效率；②临床受益率；③KPS评分；④胃肠道反应发生率；⑤骨髓抑制发生率；⑥便秘发生率；⑦肝、肾损害发生率；⑧放射性食管炎发生率；⑨放射性肺炎发生率

Note：①effective rate；②clinical benefit response rate；③KPS score；④incidence of gastrointestinal tract reaction；⑤incidence of myelosuppression；⑥incidence of constipation；⑦incidence of impairment of liver and kidney；⑧incidence of radiation esophagitis；⑨incidence of radiation pneumonitis

图2 纳入文献的偏倚风险比例图Fig 2 Risk of bias graph for meta-analysis

2.2 纳入文献的方法学质量评价

根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，所有纳入文献均采用随机分组设计。随机分配方法方面，16篇采用数字表法，3篇采用抽签法，2篇采用抽样法，1篇采用信封法；均未提及分配方案隐藏；均未采用盲法，但由于试验数据具有客观性，人为影响小，所以虽未采用盲法，但不影响试验结果；数据结果均完整，无信息缺失、数据不全而影响结果分析；均未提及选择性报告，也未发现其他偏倚来源。纳入文献的方法学质量评价见图2—3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：共21篇文献[2-23](n=1 730)报告了总有效率，各亚组之间无统计学异质性(P=0.95，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者总有效率显著高于对照组，差异有极显著统计学意义(RR=1.27，95%CI=1.16～1.39，P<0.01)，见图4。

2.3.2 临床受益率：共19篇文献[2-12，14-20，21-23](n=1 564)报告了临床受益率，各亚组之间有统计学异质性(P=0.06，I2=36%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者临床受益率显著高于对照组，差异有极显著统计学(RR=1.11，95%CI=1.05～1.18，P<0.01)，见图5。

2.3.3 KPS评分：共15篇文献[2-3，5-6，8-12，15-17，19，21，23](n=1 466)报告了KPS评分，其中KPS升高组中各亚组之间有统计学异质性(P=0.14，I2=29%)，采用随机效应模型进行Meta分析；KPS降低中组各亚组之间无统计学异质性(P=0.44，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者KPS评分升高率显著高于对照组，KPS评分降低率显著低于对照组，差异均有极显著统计学意义(P<0.01)，见图6—7。

2.3.4 安全性指标：(1)骨髓抑制。观察组患者白细胞减少症发生率、Ⅲ—Ⅳ级血红蛋白减少症发生率、血小板减少症发生率均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而观察组患者Ⅰ—Ⅱ级血红蛋白减少症发生率虽然也低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。(2)其他药品不良反应。观察组患者Ⅲ—Ⅳ级放射性食管炎、Ⅲ—Ⅳ级消化道反应、便秘及肝、肾损害发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而观察组患者放射性肺炎、Ⅰ—Ⅱ级消化道反应发生率虽然也均低于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组患者Ⅰ—Ⅱ级放射性食管炎发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

图3 纳入文献的偏倚风险汇总图Fig 3 Risk of bias summary for meta-analysis

表2 2组患者骨髓抑制发生率比较

图4 2组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Comparison of Meta-analysis forest plot of total effective rate between two groups

图7 2组患者KPS评分降低率比较的Meta分析森林图Fig 7 Comparison of Meta-analysis forest plot of decreasing rate of KPS score between two groups

表3 2组患者其他药品不良反应发生率比较Tab 3 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4 发表偏倚倒漏斗图

以治疗有效率为指标绘制倒漏斗图。从倒漏斗图中可以看出，左右基本对称，纳入研究的发表偏倚较低，见图8。

图8 治疗有效率的倒漏斗图Fig 8 Invert plot of efficacy rate

3 讨论

复方苦参注射液的主要活性成分为苦参碱、氧化苦参碱、白土苓等。国内外研究结果表明，苦参类生物碱对脱氧核糖核苷酸的合成具有明显的抑制作用，可通过抑制肿瘤细胞DNA的合成来影响肿瘤细胞正常生长周期，从而抑制肿瘤细胞的增殖；此外，还可通过影响与肿瘤细胞相关的基因表达以及抑制相关酶活性，从而诱导肿瘤细胞凋亡[24-27]。本Meta分析结果显示，采用复方苦参注射液辅助治疗的观察组患者的总有效率、临床受益率以及KPS评分均明显优于单纯放化疗的对照组，表明在肺癌常规治疗过程中辅以复方苦参注射液确实有提高疗效的作用。在安全性方面，观察组患者白细胞减少症发生率、Ⅲ—Ⅳ级血红蛋白减少症发生率、血小板减少症发生率、Ⅲ—Ⅳ级放射性食管炎发生率、Ⅲ—Ⅳ级消化道反应发生率以及便秘和肝、肾损害发生率均显著低于对照组，提示复方苦参注射液可能对减少化放疗常见的和严重的不良反应有积极作用。对一些轻度的不良反应，如Ⅰ—Ⅱ级血红蛋白减少症、Ⅰ—Ⅱ级消化道反应、Ⅰ—Ⅱ级放射性食管炎，复方苦参注射液的作用则不明显，观察组患者Ⅰ—Ⅱ级放射性食管炎发生率还高于对照组，这可能与复方苦参注射液自身的不良反应有关。

综上所述，复方苦参注射液辅助治疗肺癌，可以提高总有效率和临床受益率，提高患者生活质量，降低放化疗常见的和严重的不良反应发生率，具有增效减毒的作用。

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Meta-analysis on Compound Sophora Injections in Adjuvant Treatment of Lung Cancer

GUO Yimeng, YANG Jing, YAN Hongxia, WANG Zhihai

(Dept of Pharmacy, Shanxi Cancer Hospital，Shanxi Taiyuan 030013, China)

OBJECTIVE：To systematically evaluate the efficacy and safety of compound sophora injection in adjuvant treatment of lung cancer. METHODS: PubMed, Embbase, Cochrane library, CNKI, CBM, WanFang database, VIP database, Clinical Trials were retrieved through the keywords “compound sophora injection” till Jun. 2016, totally 3 600 literatures were collected, and RCTs of lung cancer were screened and related information were extracted. Analysis was conducted through Rev Man 5.1. RESULTS: 1 912 cases of patients from 21 literatures relevant with lung cancer were involved. According to Meta-analysis, after treatment, the total effective rate, clinical benefit response rate, Kamofsky score of observation group were significantly higher than those of control group, with extremely significant difference(P<0.01). The incidence of impairment of liver and kidney, constipation, leukocyte decrement and gastrointestinal tract reaction in observation group were significantly lower than those of control group, with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: Compound sophora injections on lung cancer adjuvant treatment has certain attenuated synergies, which can improve the patients’ quality of life and reduce the incidence of adverse drug reactions, yet it still needs to be confirmed by clinical experiment research.

Compound sophora injections; Lung cancer; RCTs; Meta-analysis

R932

A

1672-2124(2017)03-0379-06

2016-12-08)

*药师，硕士。研究方向：医院合理用药。E-mail：gym83479@163.com

#通信作者：主任药师。研究方向：医院药学管理。E-mail：wangzhihai11@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.03.034