血管生成因子、抗血管生成因子表达变化在子痫前期发病中的作用机制研究进展

张展，宋婉玉，张琳琳，王金铭

(1郑州大学第三附属医院，郑州450052；2河南商丘医学高等专科学校)

血管生成因子、抗血管生成因子表达变化在子痫前期发病中的作用机制研究进展

张展1,2，宋婉玉1，张琳琳1，王金铭1

(1郑州大学第三附属医院，郑州450052；2河南商丘医学高等专科学校)

子痫前期的基本病理特征是母体全身血管内皮功能障碍。有证据表明，血管生成因子、抗血管生成因子表达改变可能与子痫前期的发病有关。母血中高水平的抗血管生成因子(如sFlt-1、sEng、AT1、HIF-1α等)可破坏血管生成因子(如VEGF、PIGF等)的生物学功能，打破血管生成因子/抗血管生成因子生理性平衡状态，造成血管内皮细胞功能障碍，出现各组织细胞缺血缺氧，产生子痫前期临床症状。多项研究发现，母血sFlt-1/PIGF比值变化或可预测子痫前期的发生并评估病情，但该预测值还未纳入任何一项官方临床指南，仍需要后续研究证实。

子痫前期；血管内皮生长因子；成纤维生长因子；胎盘生长因子；可溶性血管内皮生长因子受体1；可溶性内皮糖蛋白；1型血管紧张素Ⅱ受体

子痫前期威胁围产期孕妇及胎儿安全，许多因素与子痫前期的发病密切相关，如初产妇、多胎妊娠、孕妇年龄≥40岁、子痫前期病史或家族史、肥胖、慢性高血压、肾脏疾病、系统性红斑狼疮、糖尿病等[1]。该病的病因、发病机制仍未阐明，且缺乏有效的预防手段[2]。在子痫前期患者胎盘中，子宫螺旋动脉的子宫肌层部分不能进行正常的生理重构，滋养细胞侵袭不充分，导致胎盘出现缺血缺氧，胎儿宫内生长受限。缺血缺氧的胎盘受到氧化应激等损伤，释放抗血管生成因子、抗血管紧张素受体抗体等多种因子，进入母体血循环，打破了血管生成因子与抗血管生成因子的平衡状态，引起血管生成障碍和血管持续收缩，使孕妇出现高血压和蛋白尿[3]。故有研究[4]表明，血管生成平衡状态异常是子痫前期发病的关键因素。现就血管生成因子、抗血管生成因子表达改变与子痫前期发病的关系研究进展综述如下。

1 子痫前期患者血管生成因子与抗血管生成因子表达变化

1.1 血管生成因子表达变化 目前已知最重要的血管生成调节因子有血管内皮生长因子家族(VEGFs)、成纤维生长因子家族(FGFs)及血管生成素等[5]。而对子痫前期发病机制的研究主要集中在VEGFs及其受体。VEGFs由巨噬细胞、T淋巴细胞、肿瘤细胞及细胞滋养层细胞合成并分泌，可促进血管增生，参与血管发生和形成，游离VEGF在一氧化氮的合成过程中也有重要作用[6，7]。VEGF在正常孕妇的胎盘滋养细胞中高表达，而在子痫前期孕妇胎盘滋养细胞中表达下调。此外，在一些应用VEGF抑制剂治疗癌症的病例中，有部分患者出现了高血压和蛋白尿[8]。胎盘生长因子(PlGF)亦是一种血管生成因子，属于VEGF家族，包括PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3、PlGF-4四种亚型，在整个胎儿宫内发育过程中都发挥重要作用[9]。PlGF主要表达于合体滋养层，可直接进入母体血液循环，在孕30周，母体血PlGF水平会出现短暂升高，随之下降，而未孕育龄期女性外周血中的PlGF含量始终处于低水平[6]。相较于同期正常孕妇，子痫前期孕妇的胎盘滋养细胞和外周血中PlGF表达均有所降低。

1.2 抗血管生成因子表达变化 对于抗血管生成因子，目前研究主要集中在可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)、可溶性内皮糖蛋白(sEng)、1型血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体(AT1)和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)等。sFlt-1是可溶性fms样酪氨酸激酶，是VEGF受体的一种剪接变体形式，对VEGF和PIGF都有强大的亲和力。临床研究[10]发现，子痫前期患者在确诊前就出现血中sFlt-1显著升高，并且在分娩后明显下降；子痫前期患者子宫静脉血中的sFlt-1水平较肘前静脉中高，但在正常孕妇外周血中不存在这种差异，提示子痫前期孕妇的胎盘组织可能释放部分sFlt-1。sEng是Eng的可溶性形式，在血管内皮细胞膜和合体滋养细胞表面均有表达，具有促进血管生成的活性，在缺氧的内皮细胞中发挥抗凋亡作用，同时参与内皮细胞内NO活性的维持。sEng又是转化生长因子β(TGF-β)的共受体，在血管功能和稳态的维持中扮演着重要角色。已有研究[11]发现，在子痫前期临床发病前的2～3个月，母体血循环中sEng水平即显著增高。正常妊娠时，母体血管对AngⅡ反应性降低，而子痫前期患者对AngⅡ更加敏感。有学者[12]发现多数子痫前期患者血清中可检测到AT1抗体，这些抗体可激活血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和系膜细胞上的AT1，引发血管收缩。HIF-1α在胚胎发育过程中发挥重要作用。在胚胎正常植入早期，子宫内是低氧环境，在低氧刺激下，胎盘局部缺氧信号通过刺激HIF-1α表达调节靶基因VEGF的转录和翻译，促进血管内皮细胞增生和血管形成[13]；在子痫前期孕妇胎盘组织中，HIF-1α表达水平也增高，但同时伴随着sFlt-1表达升高和VEGF表达降低。

2 血管生成因子、抗血管生成因子表达改变在子痫前期发病中的作用机制

与正常情况相比，子痫前期状态下血管生成因子表达减少，抗血管生成因子表达增多，推测血管生成因子/抗血管生成因子平衡改变在子痫前期发生发展可能发挥重要作用。

VEGF作为促进血管生成的“主力军”，VEGF-A，VEGF-B及PlGF均可与VEGFR-1(Flt-1)结合，而只有VEGF-A可与VEGFR-2(KDR)结合，介导胎盘内血管生成[14]。尽管普遍认为VEGF对Flt-1有更强的亲和力，但也有研究[15]显示KDR是介导血管生成最主要的受体，并通过与VEGF结合增加血管通透性，刺激分支血管形成，从而为胚胎发育供给丰富的血流。当胎盘血流灌注不足，出现缺血缺氧时，合体滋养细胞会分泌sFlt-1(机制未明)，结合血液中已活化的VEGF和PlGF，阻止后两者与血管内皮细胞表面的VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR)结合，抑制血管生成，引起血管功能障碍[16]。

sFlt-1被发现存在于健康孕妇和非孕期女性外周血中，说明不管妊娠与否，sFlt-1均参与了生理状态下VEGF的活性调节，且这种调节对于VEGF维持内皮细胞生长和增殖的作用都极其重要[6]。现在越来越多的研究支持sFlt-1参与子痫前期的发生：内皮管形成实验(一种血管生成的生物鉴定法)发现，子痫前期患者的血清可影响内皮管的形成，而在加入VEGF和PlGF后，这种抗血管生成效应被逆转[17]；曾有研究者[18]利用腺病毒作载体，将sFlt-1基因转染入妊娠动物体内，随后，妊娠动物出现了高血压、蛋白尿和肾小球毛细血管内皮细胞增生。

sEng作为Eng的可溶性形式，与Eng的胞外结构域有同源片段，可与TGF-β1和TGF-β3竞争性结合，干扰TGF-β下游信号传递，阻止一氧化氮合酶(eNOS)的激活和血管扩张，影响细胞的增生和分化，引起血管内皮细胞功能紊乱，使孕妇出现子痫前期的临床症状[19]。

目前对子痫前期孕妇外周血中出现AT1抗体升高的机制还不甚明朗。研究[20]发现，向妊娠大鼠体内转染AT1抗体基因后，妊娠大鼠肾小球毛细血管内皮细胞增生,sFlt-1及sEng表达增加，并伴随高血压和蛋白尿的出现；在注射洛沙坦(AT1受体阻断剂)后，上述症状得到改善。有学者[21]发现AT1抗体可刺激妊娠小鼠体内产生补体C3沉积在肾脏和胎盘内，随后以C3a受体阻滞剂治疗，可抑制AT1抗体诱导的sFlt-1升高;由此推测，在子痫前期状态下，抗AT1抗体可能通过激活体内补体C3和刺激内皮细胞产生抗血管生成因子，导致高血压和蛋白尿的产生。

在正常妊娠早期，低氧状态刺激HIF-1α升高，但同时伴随VEGF的升高，这样可刺激血管新生、分支。但在子痫前期胎盘组织中，由于持续缺氧刺激，HIF-1α也出现升高，且与sFlt-1的表达呈正相关，而VEGF的表达却明显下降。提示HIF-1α对VEGF、sFlt-1的表达调节存在不同的机制，随着缺氧程度加深，HIF-1α对VEGF的表达呈现先促进、后抑制的双向调节，且这种抑制性的调节可通过纠正缺氧状态得到一定程度的逆转;HIF-1α对sFlt-1的表达调节则表现为正向促进，加重胎盘的缺血缺氧状态。

Levine等[22]研究发现，在子痫前期发病前5周，患者体内已出现sFlt-1水平升高，并伴随着PlGF和VEGF水平下降，晚发型重度子痫前期患者发病前血中sFlt-1升高更明显。也有研究者发现子痫前期孕妇外周血高sEng水平持续存在，亦会随着病情进展而发生变化，推测sEng可作为预测子痫前期发展的有效指标[23]。Schoofs等[24]提出，重复性检测孕妇外周血中的sFlt-1/PlGF可反映孕妇的血流动力学变化，并预测子痫前期的发病风险。Villa等[25]报道sFlt-1/PlGF比值对评估子痫前期的发展更敏感、更特异，但sFlt-1/PlGF比值是否可以作为预测子痫前期发病的有效指标，还需要更大样本的研究来支持。尽管动态监测sFlt-1/PlGF比值有助于评估子痫前期的发病风险，但该预测值还未纳入任何一项官方临床指南[26]。

目前子痫前期的诊断仍然要依靠血压和尿蛋白测定，且无有效手段治疗，仍要依赖胎盘娩出使患者症状得到缓解。现已认识到胎盘的病理状态是导致子痫前期发生的重要因素，且血管生成因子与抗血管生成因子在该过程中发挥着重要作用，针对上述因子进行一系列研究将有助于更好地了解子痫前期的病因、诱因和发病机制，并做好对该疾病的预防、诊断及治疗工作。

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张展(E-mail: zhangzhanzdsfy@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.035

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