丙型肝炎直接抗病毒药物的应用进展

赵绅君，彭琴，罗世彤，李武

(昆明医科大学第一附属医院，昆明650000)

丙型肝炎直接抗病毒药物的应用进展

赵绅君，彭琴，罗世彤，李武

(昆明医科大学第一附属医院，昆明650000)

抗病毒治疗是丙型肝炎重要治疗手段。丙型肝炎直接抗病毒药物(DAAs)主要包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂三大类。通过一种或多种DAAs联合治疗，慢性丙型肝炎患者持续病毒学应答率可达90%。丙型肝炎DAAs多处于临床试验阶段，仅有部分药物已用于临床，疗效和不良反应差异较大。

直接抗病毒药物；NS3/4A蛋白酶抑制剂；NS5A抑制剂；NS5B聚合酶抑制剂；丙型肝炎；丙型肝炎病毒

丙型肝炎(后简称丙肝)是一种危害人类健康的传染性疾病。2016年血清流行病学调查表明，全球丙型肝炎病毒(HCV)感染率1.6%，其中慢性感染者约80.2万人。我国HCV流行率为0.43%[1]。由于丙肝无有效疫苗预防，并且发病比较隐匿、容易慢性化，因此对丙肝患者抗HCV治疗非常重要。目前丙肝直接抗病毒药物(DAAs)主要包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂三大类。通过DAAs联合治疗后，持续病毒学应答率(SVR)可达90%，但是丙肝DAAs多处于临床试验阶段，仅有部分药物已用于临床，疗效和不良反应差异很大。现将丙肝DAAs的临床应用进展综述如下。

1 NS3/4A蛋白酶抑制剂

NS3/4A蛋白酶抑制剂具有高效抗病毒、低耐药性的特点，包括特拉匹韦、波普瑞韦、西咪匹韦、Faldaprevir、阿苏那匹韦、Paritaprevir、Vaniprevir、Sovaprevir、Vedroprevir、IDX320、Danoprevir、Narlaprevir、ACH-2684和Grazoprevir。其中特拉匹韦、波普瑞韦、西咪匹韦目前已获批上市，Faldaprevir、阿苏那匹韦、Paritaprevir、Grazoprevir、Vaniprevir处于Ⅲ期临床试验阶段，Vedroprevir、Danoprevir、Narlaprevir处于Ⅱ期临床试验阶段。

特拉匹韦和波普瑞韦2011年获FDA批准上市，但不良反应大，已较少用于临床。西咪匹韦是转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌抗性蛋白(BCRP)和有机阴离子转运多肽(OATP)的底物和抑制剂，对CYP1A2和肠CYP3A具有温和抑制作用。与中或强的CYP3A抑制剂或CYP3A诱导剂联用会增加或减低西咪匹韦血药浓度，例如抗惊厥药(苯妥英钠)、三唑抗真菌剂、大环内酯类抗生素、抗结核药(利福平)、地塞米松、抗反转录病毒药(依非韦仑、利托那韦)；与抗心律失常药、华法林、钙离子通道拮抗剂、瑞舒伐他汀和口服米达唑仑联用须密切监测西咪匹韦血药浓度[2]。西咪匹韦于2013年批准上市，与聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)方案(即PR方案)治疗1、4型丙肝12～48周，治疗结束后第12周HCV RNA不可测的比例(SVR12)在38%～86%；与索菲布韦和(或)利巴韦林联用治疗1、4型丙肝12周或24周，SVR在93%～96%，且对肝移植术后患者也安全有效，SVR达88%[3]。

Faldaprevir属线性三肽羧酸类化合物，为CYP3A和P-gp底物，同时也是CYP3A抑制剂，但作用较弱，与美沙酮、纳洛酮、口服避孕药合用不需剂量调整[4]。Faldaprevir(12或24周)联合PR(24或48周)治疗1型初治丙肝，SVR12约为72%，且对既往PR治疗失败者仍有效[5]。Yatsuhashi等[6]研究显示Faldaprevir联合deleobuvir、利巴韦林治疗1型丙肝8周，SVR可达90%以上。阿苏那匹韦属于PI大环类化合物，该药主要通过肝脏CYP3A酶代谢，然后大部分经肠道排泄，<1%经肾脏排泄，禁止与CYP3A中和强诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福平、地塞米松和圣约翰草)、CYP3A抑制剂(如酮康唑、克拉霉素、维拉帕米)、OATP 1B1转运蛋白强抑制剂(例如环孢菌素、吉非贝齐)联合使用。阿苏那匹韦联合达卡他韦治疗1b型丙肝24周，SVR为78%～100%[3]，目前日本已将其用于治疗合并1b型丙肝的透析患者，疗程24周，4例患者中有3例达到SVR[7]。Paritaprevir属于PI大环类化合物，是P-gp和BCRP的底物，经CYP3A4代谢，与CYP3A4及P-gp抑制剂利托那韦联用可以提高Paritaprevir血药浓度、延长半衰期；与Ombitasvir、利托那韦、利巴韦林联合治疗4型HCV无肝硬化患者12周，治疗有肝硬化患者24周，SVR12在92%～100%[8]。研究显示在Paritaprevir、Ombitasvir、利托那韦治疗期间，使用酮康唑、地高辛、普伐他汀和瑞舒伐他汀需要减少剂量，奥美拉唑则需增加剂量[9]。Grazoprevir属第二代NS3/4A蛋白酶抑制剂，是P-gp转运蛋白和CYP3A4的底物，但通过影响它们发挥功能，因此与通过P-gp转运蛋白和CYP3A4发挥作用的药物无相互作用[10]。Grazoprevir、Elbasvir、利巴韦林三联或Grazoprevir、Elbasvir二联治疗1型丙肝12或18周，SVR12均在90%以上，且Grazoprevir联合Elbasvir治疗合并HIV感染的初治1、4、6型丙肝12周，SVR12达96%[11]。

Vaniprevir属于大环类NS3/4A蛋白酶抑制剂。日本最新研究[12]显示，Vaniprevir 12周联合PR 24周、Vaniprevir 24周联合PR 24周治疗1型HCV初治丙肝患者，SVR分别为83.7%、84.5%。Vedroprevir与Tegobuvir、雷迪帕韦、利巴韦林联用治疗初治的1型HCV无肝硬化丙肝患者24周，SVR达63%[3]。Danoprevir属大环类NS3/4A蛋白酶抑制剂，主要用于治疗1型丙肝。该药经肝脏CYP3A酶代谢，体内运输涉及OATP1B1、OATP1B3、P-gp和多药耐药蛋白-2，因此Danoprevir与利托那韦、环孢菌素联用时抑制人肝细胞对Danoprevir的转运[13]。Danoprevir、PR、利托那韦联用治疗初治丙肝患者24周，SVR24可达96.6%，4型丙肝SVR24高达100%，且HCV IL28B位点基因型为CC患者SVR高于非CC患者[14]。Narlaprevir属于线性酮酰胺类NS3/4A蛋白酶抑制剂，主要用于治疗1型丙肝。Narlaprevir也是P-gp和CYP3A4的底物，与利托那韦联用可增强效果。Sovaprevir与阿苏那匹韦、RBV联用会导致患者肝酶过度升高，目前其临床研究处于搁置状态。

2 NS5A抑制剂

NS5A抑制剂可用于治疗所有基因型的丙肝患者，且具有高效抗病毒、较容易耐药的特点。第一代NS5A抑制剂包括达卡他韦、雷迪帕韦、Ombitasvir、PPI-668,第二代NS5A抑制剂包括Elbasvir、Samatasvir、Velpatasvir、GSK-2336805、ACH-3102。第二代NS5A抑制剂一般用于治疗对一代NS5A抑制剂耐药的丙肝患者。其中达卡他韦、雷迪帕韦已获批上市，Ombitasvir处于Ⅲ期临床试验阶段，Elbasvir、Samatasvir、Velpatasvir、GSK-2336805、PPI-668、ACH-3102处于Ⅱ期临床试验阶段。

达卡他韦是CYP3A4和P-gp的底物，与CYP3A4中度抑制剂联合应用时需要减少50%的剂量，忌与强的CYP3A4诱导剂和抑制剂(如利福平、圣约翰草、苯妥英、地塞米松和卡马西平)联合使用。在体外，达卡他韦通过P-gp竞争性抑制增加血清地高辛水平，但是在体内对肝CYP酶没有抑制作用[15]。达卡他韦、索菲布韦联合治疗所有基因型的丙肝12周或24周，SVR12在90%以上[16]，延长疗程或加用RBV可提高合并肝硬化的丙肝患者的SVR，治疗合并HIV感染者12周SVR12可达97%，但索菲布韦/达卡他韦方案与胺碘酮联用会导致严重心动过缓[17]。雷迪帕韦是P-gp转运蛋白和BCRP的底物和抑制剂，与P-gp或BCRP诱导剂联用可降低雷迪帕韦的浓度。此外当胃内pH较高时其溶解度降低，故与抗酸剂、H2受体阻断剂或质子泵抑制剂同时使用也可降低雷迪帕韦浓度[15]。复合制剂Harvoni(雷迪帕韦+索菲布韦)治疗1、4、5、6型丙肝8周或12周(部分患者联用RBV)，SVR12为93%～100%[3]。最新报道显示Harvoni治疗初治3型丙肝SVR12达64%，经治丙肝SVR12为82%[18]。

Ombitasvir通过细胞色素P450介导的氧化代谢，90.2%的Ombitasvir通过粪便排泄，约1.9%经肾脏排泄。与利托那韦联用可以提高其血药浓度[15]，与不同DAAs联用可治疗1型和4型丙肝。

Elbasvir为第二代NS5A抑制剂，与Grazoprevir联合用于治疗1、4、6型丙肝。AZD-7295 用于治疗1b型丙肝。Samatasvir对1、3、4型丙肝有直接抗病毒作用，对人CYP酶或转运蛋白无或有有限的抑制作用。Samatasvir与抗乙型肝炎病毒(HBV)、抗HIV药物没有相互作用[19]。Velpatasvir与索菲布韦的复合制剂Epclusa是首款获批治疗所有基因型丙肝的DAA药物，多项研究示Epclusa对6种基因型丙肝均有效，且治疗12周后SVR12达到了98%，但会出现头痛、疲劳、恶心、失眠、易怒、瘙痒、鼻咽炎、咳嗽等不良反应，甚至严重减慢心率[20]。GSK-2336805、PPI-668、ACH-3102对1型丙肝有直接抗病毒作用。

3 NS5B聚合酶抑制剂

3.1 NS5B核苷类聚合酶抑制剂 该类药物与病毒聚合酶的活性位点结合并作为RNA链终止子的天然底物的类似物，具有中效抗病毒、适用于所有基因型、不易耐药的特点，并且对蛋白酶抑制剂耐药者也有效。其中索菲布韦已获批上市，Mericitabine处于Ⅲ期临床试验阶段，VX-135处于Ⅱ期临床试验阶段。索菲布韦于2013年在美国批准上市，是首个无需联合干扰素治疗丙肝的药物，对所有基因型的丙肝均有作用。索菲布韦属于尿苷类似物，是P-gp和BCRP的底物，因此P-gp的诱导剂(如利福平、圣约翰草)和抑制剂可影响其血药浓度，一些抗惊厥药和蛋白酶抑制剂(如利托那韦)可以降低索菲布韦血药浓度。P-gp抑制剂(如环孢菌素)可增加索菲布韦血药浓度，并且当两者同时使用时建议进行监测[15]。索菲布韦联合PR可以治疗所有基因型、有或无肝硬化的HCV感染患者，疗程12周，SVR12约为89%[4]。索菲布韦联合利巴韦林治疗2、3型丙肝12周或24周，SVR为60%～97%[4]，而治疗1型初治丙肝患者24周，SVR达76%[21]。Mericitabine是胞苷和尿苷类似物，与PR联合可治疗1、4型丙肝，中度肾损伤患者使用时可能需要调整剂量[22]。VX-135为尿苷类似物，对1型丙肝肝硬化患者有抗病毒作用。

3.2 NS5B非核苷类聚合酶抑制剂 HCV NS5B变构抑制剂靶向聚合酶上有4个不同位点，酶结构类似手，位点Ⅰ和Ⅱ存在于“拇指”结构域中，位点Ⅲ和Ⅳ在“手掌”结构域中。靶向不同结合位点的变构抑制剂彼此不存在交叉作用，因此可以联用[23]。NS5B非核苷类聚合酶抑制剂主要作用1型丙肝，有中效抗病毒、容易耐药的特点。目前无NS5B非核苷类聚合酶抑制剂获批上市，但是有Beclabuvir、Dasabuvir、Deleobuvir、Setrobuvir、ABT-072、GS-9669、Tegobuvir共7种药物处于Ⅲ期临床试验阶段。Beclabuvir为最有效的拇指结构位点Ⅰ NS5B聚合酶抑制剂，作用于1、4型丙肝患者能以时间依赖性方式抑制NS5B活性。Beclabuvir为CYP3A4底物及OATP1B1、P-gp抑制剂[23]。达卡他韦联合阿苏那匹韦、Beclabuvir治疗4型丙肝初治患者，SVR12达90%[24]，而治疗1型丙肝初治患者12周，SVR12达93%以上，对经治患者联合RBV治疗，SVR12仍为91%以上[25]。Dasabuvir作用于手掌结构Ⅰ的位点Ⅲ，可用于治疗1型丙肝，主要由CYP2C8代谢，其次是CYP3A4；禁止与CYP3A4、CYP2C8酶的强诱导剂、高依赖CYP3A4清除药物联用，严重肝损伤患者禁用；由于对肾清除率依赖性低，用于轻中度或严重肾损伤患者时无需剂量调整[23]。研究[26]显示Dasabuvir、Ombitasvir、Paritaprevir、利托那韦治疗1a型丙肝患者SVR达99%，且所有Child-Pugh B级和原位肝移植患者也获得SVR，但会出现肝功能失代偿、肾功能不全、贫血、肝毒性和腹泻等严重不良反应；对合并HIV-1感染的1型丙肝患者治疗12或24周，SVR也可达91%以上[27]，但有时会出现肝酶升高、抑制华法林抗凝作用的情况。Deleobuvir是拇指结构位点Ⅰ的变构抑制剂，为非CYP450酶代谢[23]。Setrobuvir作用于位点Ⅲ，主要由CYP3A4和CYP2C8代谢[23]。Jensen等[28]研究显示，Setrobuvir、Danoprevir、利托那韦、Mericitabine、利巴韦林治疗1a型无肝硬化初治丙肝24周，SVR12达74.1%，治疗1b型丙肝12周，SVR12达95.7%。ABT-072作用于位点Ⅲ[23]，ABT-072、Paritaprevir、利托那韦联合治疗无肝硬化初治1型丙肝患者12周，SVR12达81%[29]。GS-9669为NS5B RNA聚合酶的新型位点Ⅱ的非核苷抑制剂[23]，GS-9669、索菲布韦、雷迪帕韦联合应用治疗1型丙肝初治患者6周，SVR12达95%[30]。Tegobuvir作用于位点Ⅳ，用于治疗1型丙肝。

无干扰素的DAAs联合治疗是未来丙肝抗病毒治疗的方向。一方面可以提高丙肝治愈率，缩短疗程，减少不良反应，即使治疗失败或耐药，也有其他可选择药物；另一方面，可以使失代偿期肝硬化患者对肝移植的需求降低，使肝移植前患者肝功能得到改善，预防肝炎复发及移植肝再感染。但是，DAA上市时间短，临床应用时间不长，不具有抗肝纤维化、抗肿瘤、调节免疫的作用，其是否可减少肝硬化、肝癌的发生率尚待观察，并且与其他药物之间的相互作用也需要长期监测。此外，部分DAA有原发耐药现象。部分HCV、HBV共感染者服用DAAs快速抑制HCV后出现HBV被激活的现象，虽然加用抗HBV药物后治疗有效，但一开始采用抗两种病毒治疗是否可避免上述情况仍不清楚。对特殊患者(例如妊娠、儿童、肝移植、肾功能损伤、肝衰竭、肝癌、合并HIV感染患者)，使用DAAs治疗是否安全有效还需要大量临床试验证实。目前已有多种DAAs联合治疗方案，应针对不同疾病、年龄的患者选择最优的抗病毒方案。

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李武(E-mail: liwukm@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.033

R512.6

A

1002-266X(2017)15-0105-04

2017-01-06)