帕金森病认知损害生物标记物研究进展

苏 英 综述，罗永杰 审校

(1.西南医科大学研究生院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

帕金森病认知损害生物标记物研究进展

苏 英1综述，罗永杰2审校

(1.西南医科大学研究生院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

帕金森病认知损害在帕金森病患者中非常普遍，严重影响患者的生活质量及照料者的负担。而在临床诊治过程中，运动症状是医师及患者希望重点解决的问题，轻度的认知损害并未受到较多关注。随着国际运动障碍协会(MDS) 对PD-MCI诊断标准的提出，一系列研究应用此标准在认知发生、发展等方面提供新观点。本文将对帕金森病认知损害的神经影像、基因学、神经电生理、脑脊液及血液等方面的研究进展进行综述。

帕金森病；轻度认知功能障碍；痴呆；生物标记物

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是较为常见的一种神经变性疾病，多见于中老年人群，临床上主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态障碍。帕金森病的非运动症与运动症状一样严重影响着患者的生活质量及疾病预后，而认知功能损害是帕金森病常见的非运动症状之一，有研究报道认知功能障碍在Hoehn-Yahr(H-Y)分期4期以上患者中较明显[1]，近50%的帕金森病患者在10年后进展为痴呆[2]。帕金森病认知功能障碍包括两种亚型：帕金森病轻度认知功能障碍(Parkinson’s disease with mild cognitive impairment，PD-MCI)和帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia，PDD)。PD-MCI被认为是帕金森病认知正常到帕金森病痴呆的过渡阶段，主要以执行功能、视空间能力、注意力及工作记忆力、语言、记忆力损害为主[3]。PD-MCI不仅出现在晚期帕金森病患者，也会出现在新诊断的帕金森病患者。一项大型队列研究[4]发现PD-MCI的患病率达到42.5%，明显高于前几年国际运动障碍协会(MDS)提出的平均水平，且与年龄、病程和疾病严重性呈正相关，这类患者有更高的风险进展为痴呆[5]。PDD的出现显著增加了照料者的负担及明显降低了患者的生活质量，即使轻度认知功能损害也增加了残疾及广泛功能性损害的进展[6]。近年来，帕金森病认知损害受到医学界的广泛关注，对帕金森病认知损害的发病机制进行了大量研究，且从中发现多种对认知损害有鉴别作用的生物标记物。

1 神经影像学标记物

1.1结构神经影像学帕金森病早期认知损害的结构影像标记物将能够及早识别有痴呆风险的患者，并对其进行靶向性疾病修饰治疗。Melzer等[7]研究表明PDD皮质萎缩程度明显高于PD-MCI，一些大脑皮质的萎缩预示着痴呆的发展，但也可能痴呆的出现会加快大脑皮质的萎缩。

MAK等[8]发现轻度认知损害的患者比认知功能正常的患者皮质萎缩范围更广泛，皮质变薄的比例更大，特别是颞叶皮质变薄可作为PD-MCI进展为PDD的生物标记物。最近一项研究发现PD-MCI患者在左侧岛叶、左前额及左中颞叶区域有明显的灰质萎缩，分析得出左侧岛叶灰质萎缩与执行-注意功能障碍呈显著正相关，这些区域灰质萎缩出现在PD早期阶段，可能作为预测帕金森病痴呆的生物标记物[9]。有学者认为除了上述皮质区域改变外，PD-MCI患者还存在左侧海马旁回及丘脑灰质密度的减少，可以认为认知功能减退的早期阶段可能与左侧海马旁回及丘脑灰质萎缩相关[10]。

MRI研究发现内嗅皮质(entorhinal cortex，ERC) 萎缩与伴有痴呆的帕金森病患者相关，可能是帕金森病痴呆的潜在生物标记物，特别是对伴记忆障碍的患者更有预测价值，而海马萎缩程度在帕金森病认知正常组及痴呆组没有显著性差异[11]。

1.2功能神经影像学功能神经影像学包括单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)、磁共振波谱成像(MRS)和功能MRI(fMRI) 等。质子磁共振波谱成像(H-MRS)发现PD 患者N-乙酰天门冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)比值的下降与认知功能衰退明显相关，而与运动障碍无关。研究[12]发现正常人纹状体 DA 与执行功能有关，PDD 患者前扣带回18F-DOPA 摄取较 PD-NCI 患者明显减少，后者与正常对照者无明显差别，表明前扣带回多巴胺代谢的轻微改变将会导致帕金森病执行功能损害。研究发现与 PD-NCI 患者相比，PD-MCI患者在额叶、颞叶和海马旁回局部区域葡萄糖摄取明显减少，PDD患者在额叶和后顶叶具有双边区域的代谢减慢，其代谢减慢与PD-NCI患者相比有显著差异[13]。

2 基因学标记物

葡糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA)基因突变是散发性帕金森病最常见的基因危险因素[14]，有研究发现GBA N370 S基因型突变是帕金森病认知损害的危险因素[15]。研究发现微管相关 tau 蛋白基因(microtubule-associated protein tau gene，MAPT)突变不仅与帕金森病痴呆相关，而且会对正常衰老的大脑功能产生影响[16]。有研究证实增加 AD 易感性并可预测 Ach 水平的载脂蛋白 E(ApoE) ε4 等位基因同样与PDD有关[17]。LRRK2基因与家族性及散发性帕金森病关系密切，且LRRK2基因突变是常染色体显性遗传最常见的原因，最有可能在典型晚期发病的帕金森病中起作用。但研究发现LRRK2 R1441 g突变的帕金森患者与原发性帕金森病患者在认知损害方面没有显著性差异[18]。

3 神经电生理标记物

多项研究发现脑电图在帕金森病认知损害的识别中发挥着积极作用。一项应用定量脑电图的研究得出低频背景节律脑电活动认知障碍发生的风险是高频背景节律脑电活动的13倍，而低频脑电活动以θ波为主，以δ、α 和 β波为主的背景节律脑电活动以及人口学统计基线、临床特征与认知障碍发生无关[19]。另一篇定量脑电图研究则发现非痴呆帕金森病患者以α波为主特别是右侧颞叶区域的脑电活动减慢，高度提示存在轻度认知功能障碍。

有研究[20]纳入48例帕金森病患者进行横断面研究发现广泛的慢节律脑电活动是帕金森病整体认知损害的一个电生理标记物，主要与注意力、执行功能、言语流畅性和情景记忆的损害有关，和工作记忆及视空间执行功能的关系不大。

4 脑脊液标记物

一项前瞻性队列研究指出基线水平较低的脑脊液Aβ1-42与认知功能的减退相关，而降低的Aβ1-42是帕金森病认知功能障碍的独立预测因子[21]。David等[22]同样报道了较低浓度的Aβ1-42与PDD的进展相关，而且高浓度的神经丝轻链蛋白(NFL)及心脏脂肪酸结合蛋白(HFABP)也能预测PDD的进展。

Sarah等[23]等应用免疫印迹法检测脑脊液中不同的唾液酸化丝氨酸蛋白酶抑制剂A1亚型作为从PD中识别PDD的生物标记物，结果所有的PDD患者均能准确识别出来(敏感性100%)，24例患者中有10例以类似PDD的模型显示丝氨酸蛋白酶抑制剂A1亚型(Serpin A1)，表明实验程序的特异性为58%，在对照组中没有相应的亚型被检测出来。

α突触核蛋白是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，它与帕金森病的发病机制和相关功能障碍密切相关，是路易小体的主要成分。α突触核蛋白在正常生理状态下呈可溶性，而在病理状态下，包括氧化应激下过度表达，变成不可溶并自我聚集形成路易体。最近一篇研究报道脑脊液降低的α 突触核蛋白浓度将提示会帕金森病早期认知损害，特别是执行-注意能力的减退[24]。

5 血液标记物

5.1血浆表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF) 研究发现低水平的EGF不仅与基线水平较差的认知得分相关，而且随访21月后转向痴呆的风险增加了8倍[25]。所以血浆EGF可能是PD认知减退的一个预测指标，这表明EGF相关通路与帕金森病认知损害及痴呆的发展相关。先前有研究表明EGF-R信号通路可能调节帕金森病模型中脑多巴胺能神经元的存活相关[26]。

5.2血浆磷脂(phospholipid，PL) 研究发现PL水平在PD-MCI患者及PD-NCI中较对照组增高明显，而PL水平在PD-MCI患者明显高于PD-NCI患者，血浆磷脂浓度与MoCA评分呈负相关[27]。帕金森病患者血浆磷脂增多的机制可能跟氧化应激和自由基的积累有关。

5.3血清胱抑素C(serumCystatinC，CysC)和同型半胱氨酸(homocysteine，HCY) 一项横断面研究发现CysC和HCY在PD-MCI中成高水平表达，且呈显著正相关[28]，CysC通过调节半胱氨酸蛋白酶的活动，尤其是蛋白酶的抑制来参与细胞外基质的生成和清除，将影响噬菌细胞功能和中性粒细胞的趋化作用，CysC也参与炎症反应导致神经元变性。这两个血液指标有可能成为预测帕金森病认知损害的标记物。

5.4血清尿酸尿酸是嘌呤代谢的终产物，是人体内生理性的抗氧化剂，能够降低人体内氧化应激水平，具有清除氧自由基和其他活性自由基的作用。啮齿类帕金森病动物模型试验表明尿酸对氧化应激导致的多巴胺能神经元损伤具有一定的神经保护作用，提高尿酸水平可以作为帕金森病潜在的疾病修饰疗法[29]。尿酸不仅与帕金森病的发生发展有关，同时还参与了帕金森病认知功能的改变。低水平的血清尿酸与较高的非运动症状评价量表得分相关，尤其是注意力/记忆力、心血管和睡眠领域[30]。最近有研究发现血清尿酸水平减低很可能为帕金森病及帕金森病认知功能障碍的危险因素之一，但不可以用来评定疾病严重程度[31]。而部分学者研究证实血清尿酸与帕金森病患者发生痴呆没有明显的相关性[32]。尿酸对帕金森病痴呆的影响仍需进一步研究。

[1] 陈忠伦，王欣，吴孝苹，等.帕金森病非运动症状及患者生活质量影响因素的研究[J].实用医院临床杂志，2013，10(2)：54-57.

[2] Cosgrove J，Alty JE，Jamieson S.Cognitive impairment in Parkinson’s disease [J].Postgrad Med J，2015，91 (1074) ： 212-220.

[3] Litvan I，Goldman JG，Tr？ster AI，et al.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease： Movement Disorder Society Task Force guidelines[J].Movement Disorders，2012，27(3)：349-356.

[4] Yarnall AJ，Breen DP，Duncan GW，et al.Characterizing Mild cognitive impairment in incident Parkinson disease The ICICLE-PD Study[J].Neurology，2014，82(4)：308-316.

[5] Irene Litvan MD，Dag Aarsland MD PhD，Adler CH，et al.MDS task force on mild cognitive impairment in Parkinson’s disease： Critical review of PD-MCI[J].Movement Disorders，2011，26(10)：1814-1824.

[6] Santangelo G，Vitale C，Picillo M，et al.Mild Cognitive Impairment in newly diagnosed Parkinson’s disease： A longitudinal prospective study[J].Parkinsonism & Related Disorders，2015，21(10)：1219-1226.

[7] Melzer TR，Watts R，Macaskill MR，et al.Grey matter atrophy in cognitively impaired Parkinson’s disease[J].Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry，2012，83(2)：188-194.

[8] Mak E，Su L，Williams GB，et al.Baseline and longitudinal grey matter changes in newly diagnosed Parkinson’s disease： ICICLE-PD study[J].Brain，2015，138(10)：2974-2986.

[9] Mak E，Zhou J，Tan LC，et al.Cognitive deficits in mild Parkinson’s disease are associated with distinct areas of grey matter atrophy[J].Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry，2014，85(5)：576-580.

[10]Chen FX，Kang DZ，Chen FY，et al.Grey Matter Atrophy Associated With Mild Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease.[J].Neuroscience Letters，2015，617：160-165.

[11]Goldman JG，Stebbins GT，Bernard B，et al.Entorhinal cortex atrophy differentiates Parkinson’s disease patients with and without dementia[J].Movement Disorders，2012，27(6)：727-734.

[12]Gallagher CL，Bell B，Palotti M，et al.Anterior cingulate dopamine turnover and behavior change in Parkinson’s disease[J].Brain Imaging & Behavior，2014，9(4)：1-7.

[13]Tang Y，Ge J，Liu F，et al.Cerebral Metabolic Differences Associated with Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease[J].Plos One，2016，11(4)：152716.

[14]Sidransky E，Nalls MA，Aasly JO.Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson’s disease[J].N Engl J Med，2009，361：1651-1661.

[15]Maleclitwinowicz M，Rudzińska M，Szubiga M，et al.Cognitive impairment in carriers of glucocerebrosidase gene mutation in Parkinson disease patients[J].Neurologia I Neurochirurgia Polska，2014，48(4)：258-261.

[16]Winder-Rhodes SE，Hampshire A，Rowe JB，et al.Association between MAPT haplotype and memory function in patients with Parkinson’s disease and healthy aging individuals.[J].Neurobiology of Aging，2015，36(3)：1519-1528.

[17]Williams-Gray CH，Goris A，Saiki M，et al.Apolipoprotein E genotype as a risk factor for susceptibility to and dementia in Parkinson’ s disease[J].J Neurol，2009，256： 493-498.

[18]Estanga A，Rodriguezoroz MC，Ruizmartinez J，et al.Cognitive dysfunction in Parkinson’s disease related to the R1441 g mutation in LRRK2[J].Parkinsonism & Related Disorders，2014，20(10)：1097-1100.

[19]Klassen BT，Hentz JG，Shill HA，et al.Quantitative EEG as a predictive biomarker for Parkinson disease dementia[J].Neurology，2011，77(2)：118-124.

[20]Zimmermann R，Gschwandtner U，Hatz F，et al.Correlation of EEG Slowing with Cognitive Domains in Nondemented Patients with Parkinson’s Disease[J].Dementia & Geriatric Cognitive Disorders，2015，39(3-4)：207-214.

[21]Siderowf A，Xie SX，Hurtig H，et al.CSF amyloid {beta 1-42 predicts cognitive decline in Parkinson disease.[J].Neurology，2010，75(12)：1055-1061.

[22]Bäckström DC，Eriksson DM，Linder J，et al.Cerebrospinal Fluid Patterns and the Risk of Future Dementia in Early，Incident Parkinson Disease[J].2015，72(10) ：1175-1182.

[23]Jesse S，Lehnert S，Jahn O，et al.Differential Sialylation of Serpin A1 in the Early Diagnosis of Parkinson’s Disease Dementia[J].Plos One，2012，7(11)：e48783-e48783.

[24]Skogseth RE，Bronnick K，Pereira JB，et al.Associations between Cerebrospinal Fluid Biomarkers and Cognition in Early Untreated Parkinson’s Disease[J].Journal of Parkinsons Disease，2015，5(4)：783-792.

[25]Chenplotkin AS，Hu WT，Siderowf A，et al.Plasma EGF levels predict cognitive decline in Parkinson’s Disease[J].Annals of Neurology，2011，69：655-663.

[26]Inoue H，Lin L，Lee X，et al.Inhibition of the leucine-rich repeat protein LINGO-1 enhances survival，structure，and function of dopaminergic neurons in Parkinson’s disease models[J].Proc NatlAcad Sci USA.2007，104：14430-14435.

[27]Li Z，Zhang J，Sun H.Increased plasma levels of phospholipid in Parkinson’s disease with mild cognitive impairment.[J].Journal of Clinical Neuroscience Official Journal of the Neurosurgical Society of Australasia，2015，22(8)：1268-1271.

[28]Chen WW，Cheng X，Zhang X，et al.The expression features of serum Cystatin C and homocysteine of Parkinson’s disease with mild cognitive dysfunction[J].European Review for Medical & Pharmacological Sciences，2015，19(16)：2957-2963.

[29]Chen X，Burdett TC，Desjardins CA，et al.Disrupted and transgenic urate oxidase alter urate and dopaminergic neurodegeneration.[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2013，110(1)：300-305.

[30]Moccia M，Picillo M，Erro R，et al.Is serum uric acid related to non-motor symptoms in de-novo Parkinson’s disease patients[J].Parkinsonism & Related Disorders，2014，20(7)：772-775.

[31]余健敏，潘小平.帕金森病患者认知功能与血尿酸水平的关[J].广东医学，2015，8(5)：715-716.

[32]Gonzálezaramburu I，Sánchezjuan P，Sierra M，et al.Serum uric acid and risk of dementia in Parkinson’s disease[J].Parkinsonism & Related Disorders，2014，20(6)：637-639.

Advances in biomarkers of cognitive impairment in Parkinson’s disease

SU Ying，LUO Yong-jie

R742.5

B

1672-6170(2017)05-0260-03

2016-12-13；

2017-03-24)