数字病理中计算机辅助诊断研究展望

邓 杨，包 骥

(四川大学华西医院病理研究室，四川 成都 610041)

数字病理中计算机辅助诊断研究展望

邓 杨，包 骥

(四川大学华西医院病理研究室，四川 成都 610041)

随着数字病理切片扫描仪的出现，病理切片图像信息能够通过全玻片数字扫描(Whole slide imaging， WSI)技术实现全数字化。WSI首先可以通过计算机网络开展病理远程会诊，但更重要的是可以和计算机强大的计算能力结合开展计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis，CAD)。病理图像的全数字化起步较晚，数字病理图像CAD目前在全球范围内还只处于实验室研究阶段，但已是数字病理发展的方向和目标。随着与人工智能、大数据与云技术的结合，数字病理CAD研发将迎来快速发展期。本文将着重讨论CAD在未来数字病理临床应用中的发展阶段和研究方向。

全玻片数字扫描；计算机辅助诊断；数字病理

病理以疾病病变为切入点，是对疾病病因、发病机制、临床表现等全方位研究的医学学科。病理诊断是肿瘤诊断的“金标准”，病理医生被称为“医生中的医生”，病理科诊断水平决定了医院诊疗水平[1]。但是近百年来，临床病理学家所用的技术并没有实质性的改变， 在传统病理诊断模式中，病理医生借助显微镜观察玻璃病理切片上的细胞学和组织学病变确定疾病类型，阅片效率低；同时病理图像信息被保存在玻璃切片上，无法与计算机与网络技术结合，造成信息传递困难，信息处理方式受限，病理学科发展缓慢。但随着人们对于医疗保健的要求越来越高，对提高病理诊断准确率和诊断效率的需求越来越迫切[2]。

近年来兴起的数字病理(Digital pathology，DP)是指将计算机和网络应用于病理学领域，它的核心技术是全玻片数字扫描技术(Whole slide imaging， WSI)。WSI一种现代数字系统与传统光学放大装置有机结合的技术，它是通过全自动显微镜扫描采集得到高分辨数字图像，再应用计算机对得到的图像自动进行高精度多视野无缝隙拼接和处理，获得优质的全玻片病理图像数据，形成数字切片或虚拟切片，可以应用于病理学的各个领域[3]。WSI为病理学家突破了传统显微镜的限制，不仅可以通过网络传输进行远程病理会诊，更关键的是可以与不断发展的计算机人工智能，大数据与云技术结合，开发计算机辅助诊断系统(computer-aided diagnosis，CAD)，推动病理诊断智能化，将病理医生从高强度、低效率、职业伤害大的传统显微镜工作环境中解放出来。

数字病理图像CAD虽然在全球范围内还只处于实验室研究阶段，但已是数字病理发展的目标。不同于传统玻片上的病理图像，数字化后的WSI病理图像的形状、大小和颜色信息等都是量化，可用于图像检索，模式识别，计算机学习和深度学习，建立CAD数学模型，提取出相应的量化特征或是识别特定的感兴趣区域(region of interest， ROI)[4]。而这些通过CAD所得到的量化特征或区域，可以为病理学家最后的诊断提供参考意见和理论依据，提高诊断准的确率、效率和可重复性。

根据数字病理CAD的开发难度和实现临床应用的时间，可以大致分为四个阶段：基础图像测量与文献辅助、图像识别和定量分析、数字化诊断新指标、大数据个性化诊断分析。

1 基础图像测量与文献辅助

基础图像测量与文献辅助是CAD的最基本功能，也将是计算机技术应用于数字病理的最初阶段，目前相关功能已经基本实现并且被广泛地应用于病理学研究与教学。

1.1基础图像测量基础图像测量包括对WSI上病理图像进行测距、测面积、旋转、特殊结构测量、多图同屏浏览及对比、截图追踪等，可以为病理医生诊断提供初步帮助。

1.2文献辅助当我们使用WSI成功的实现了病理切片的数字化之后，数字化的切片就成为了数字文献的一部分，利用计算机可以存储、检索以及使用它们。在使用WSI查看病理图像时，可以通过计算机搜索现有文献中的相似图像、信息，将它们进行对比，从而辅助病理医生快速做出诊断。

2 图像识别和定量分析

2.1图像识别图像识别是指利用图像分析技术对WSI中的特定图像特征信息进行处理，并从中提取出有意义的信息[5]。现有的图像识别方法，可分为监督和非监督两类。监督图像检索，是指通过人工贴标的方法，进行病理图像检索，实现计算机辅助诊断。目前，这种方法已经被许多研究人员采用，并已经开发了各种监督图像识别方法，如分类、分割、感兴趣的区域(region of interest， ROI)检测和注释等[6]。然而，监督的图像检索方法由于需要人工贴标，相当的费时和费力。所以我们有理由认为，一个快速和高效的图像检索的方法应该是非监督和基于内容的。用基于内容的图像检索方法，可以通过寻找WSI中相似区域的特征信息，在未标记的数据库搜索并返回与查询图像相似的图像，来帮助诊断一个未知的病理图像。例如，北航病理研究室和麦克奥迪公司就提出了一种非监督，准确，快速的乳腺组织图像检索方法：该方法提出了细胞核形态和分布的局部统计特征，并采用Gabor特征描述纹理信息，潜在狄利克雷分布(Latent Dirichlet Allocation)模型用于高层语义挖掘，使用位置敏感散列加速搜索。研究表明使用这种方法进行乳腺组织图像检索，准确度能达到90%以上[6]。现在人工智能技术的兴起，模糊模式识别方法和神经网络学习等人工智能的方法已经在WSI病理图像中被使用，不仅可以对WSI图像进行判断，如识别图像是否是某种特定的细胞、组织，或是判断肿瘤良恶性等，还可以对WSI图像进行定义，如提取相关感兴趣区域、辨别相关疾病类型等。

2.2定量分析在图像识别的基础上，计算机还可以对WSI病理图像中的ROI区域进行定量分析。由计算机得出定量分析结论，不仅效率高、准确度高，同时可重复性高，为学术研究、教学培训乃至质量控制等提供强大技术保证。

3 数字化诊断新指标

在图像识别和定量分析的基础上，计算机可以对病理图像的形态特征进行深度挖掘，产生诊断新指标。这些新的指标可能是人眼不易观察，或者不易总结的，无法判断它们与病情、预后之间的联系，但通过计算机技术，可以挖掘出它们和病情发展及预后之间的关系，进而能够在一定程度上作为诊断的依据。斯坦福大学的Yu等报道，选择2186个HE染色肺癌组织芯片图像(TCGA)，其中包括肺腺癌、肺鳞状细胞癌及邻近良性组织，从这些图像中提取客观形态信息，辅助以相关的病理学注释和临床信息，再用机器学习的方法进行诊断分级来预测其预后，结果提示这些自动提取图像的特征可以预测肺癌患者的预后，并且这种方法可以扩展到其他器官的组织病理学图像[7]。另外，哈佛大学医学院的Beck等用来自荷兰癌症研究所(NKI)的248例和温哥华综合医院(VGH)的328例乳腺癌患者病理图像为基础，选取了总共671张(NKI)和615张(VGH)乳腺癌WSI用来分析。用他们自主开发的一个组合通路系统来测量来自乳腺癌上皮和基质中的大量的图像特征(6642个特征)，构建一个基于图像特征的预后模型来预测患者的5年生存率。最后得出11个与预后相关最密切特征，其中8个来自上皮细胞而3个来自基质，而这3个基质的特征与5年生存率的相关性比模型中上皮特征的相关性更强。这些发现表明了基质形态结构是一个以前未发现的乳腺癌预后决定因素[8]。

4 大数据个性化诊断分析

在病理学形成数字化之后，我们就可以整合病理学与其他临床数据资源(包括影像信息、患者临床信息、患者预后情况等)，形成医学大数据库。这个医学大数据形成后，在遇到个体病例时，就可以结合此数据库中的文献经验，由计算机辅助自动给出参考诊断，为临床提供治疗方案建议与预后概率分析，类似IBM公司的Watson系统。

德克萨斯大学的腾讯AI研究室 (Tencent AI Lab)，研究出了一种基于WSI图像的生存预测方法WSISA (Whole Slide Histopathological Images Survival Analysis)[9]。该方法是将WSI图像特征与患者的预后情况相结合，综合分析WSI以及患者的相关信息，使用深度卷积生存模型(Deep Conv Surv Molde) 对已有的数据集进行训练，最后得到可以基于WSI进行患者的生存预测的模型。WSISA就是数字病理结合其他医学大数据信息(患者预后信息)的产物，它是首个基于WSI、无注释的生存预测模型，解决了小样本训练生存模型的问题、肿瘤异质性造成的预测偏差、患者整体信息的捕捉等关键性问题，大大提高了生存预测模型的性能，展现出了十分可观的临床应用前景。

5 病理医生在数字病理CAD发展中的作用

在数字病理CAD发展中，病理医生作为一个专业的、关键的决策人，扮演着最核心的角色。病理学家有了解和熟悉数字病理和WSI使用技术的义务和责任，特别是对其适应症和局限性的了解，从而充分利用这些工具来提高诊断质量[10]。首先，病理医生是CAD问题和需求的提出者。CAD需要辅助哪些东西，其判断的方法、量化的标准，ROI选择的标准等，都需要从病理医生专业的角度提出。其次，病理医生也是CAD研发的参与者。计算机专家需要与病理医生紧密协同工作，根据病理专家对组织图像的标注开发更有效地针对不同病理组织结构的检测、分割、特征提取的算法，提高WSI图像的分析效率。第三，病理医生还是研究结果的判定者，可以从病理专业的角度来分析CAD得到的结果，准确率、效率如何，怎样对临床产生帮助，需要如何改进等。最后，病理医生更是CAD成果转化的使用者，决定了CAD如何更好的应用于病理学，并且随着数字病理大数据和认知计算的结合，产生表型组学，之后与放射组学，基因组学的数据融合从而形成真正的现代病理，更好的为精准医疗服务。

6 数字病理CAD的发展前景

多项研究表明，使用WSI进行病理诊断，和用传统显微镜诊断相比，其结果的一致率都在90%以上[11～13]。随着，WSI逐步替代传统显微镜用于日常病理诊断，CAD技术也将跟随进入病理医生的日常工作，这将对病理学的发展带来革命性的改变和突破。目前，人工智能与医疗影像的结合正在发生，2015年，奥多明尼昂大学和北卡罗来纳大学提出利用深度学习分割脑MR图像的方法[14]；2016年，Google发布一项学术报告，称人工智能糖网病诊断精度可用于临床[15]；2017年，斯坦福大学在Nature上发布一项研究报告，表明人工智能皮肤癌诊断精度已达专家水平[16]。作为医疗领域“金标准”的病理图像，随着WSI技术的出现，人工智能与病理图像的结合也已初现端倪，成为未来病理学的发展方向。2017年07月20日，国务院发布了《新一代人工智能发展规划》，2017年卫计委也出台了《人工智能辅助诊断技术管理规范(2017年版)》，国家政策的支持，病理学科发展的强烈需求，结合我国在病理数据方面的先天优势，以及我国计算机行业的高速发展，我们有理由相信，随着数字病理图像大数据积累，人工智能技术的兴起，未来计算机将能够自动检测数字切片中的病变区域并定量评估各项指标，帮助病理医生做出快速、准确、重复性高的病理诊断，引领病理学走向人工智能时代。

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Theresearchprospectincomputer-aideddiagnosisofdigitalpathology

DENGYang，BAOJi

(LaboratoryofPathology，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

BAOJi

With the appearance of digital pathological slice scanners， the image information of glass pathological slices can be fully digitized through whole slide imaging (WSI) technology.WSI can be firstly used for remote pathological consultation through computer network.More importantly， WSI can be carried out for computer-aided diagnosis (CAD) by combination with the powerful calculating power of the computer.The full digitization of the pathological images starts relatively late.The CAD of digital pathology is currently only at the laboratory research stage on a global scale， but it is the direction and goal of digital pathology development.With the combination of artificial intelligence， large data and cloud technology， digital pathology CAD research and development will usher in a rapid period.This article will discuss the developmental stages and research directions of CAD of digital pathology in future clinical applications.

Whole slide imaging；Computer-aided diagnosis；Digital pathology

包骥，男，博士，副研究员，硕士研究生导师。主要研究方向：数字病理。

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1672-6170(2017)05-0010-03

2017-07-31)