心脏再同步化治疗/心脏再同步化治疗并植入心脏复律除颤器治疗慢性心力衰竭的研究进展

方存明，刘 冰

随着近年来医疗技术进步，慢性心力衰竭的治疗得到明显优化，患者生活质量明显改善，预期寿命明显延长。目前，药物治疗、心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)及心移植是临床治疗慢性心力衰竭的序贯策略，对于心功能反复恶化且药物治疗效果不佳者，心移植是最佳选择，但由于心脏供源少、费用高、创伤大且术后需终身服用抗排异药物而使心移植很难普遍开展，因此CRT成为改善慢性心力衰竭患者心功能、延长患者生存期的优选策略。此外，慢性心力衰竭还易诱发室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常并导致猝死风险升高，而心脏再同步化治疗并植入心脏复律除颤器(cardiac resynchronization therapy and implantable cardioverter-defibrillator，CRT-D)对于降低此类患者病死率较CRT更为有效。

近年来，随着多项有关 CRT/CRT-D的大规模、多中心、前瞻性随机临床试验结果发布，如COMPANION、MIRACLE ICD和CARE-HF等，2005年和2008年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南均进行了相应修订，将CRT治疗慢性心力衰竭从Ⅱa类适应证改为Ⅰ类适应证，但CRT/CRT-D并非治疗慢性心力衰竭的绝对有效方法，仍需具备一定条件，如导致慢性心力衰竭的原因、纽约心脏病协会(NYHA)分级、心电图QRS波群宽度等，且植入起搏器术中及术后也存在一定风险和制约。因此，慢性心力衰竭患者行CRT/CRT-D术前需充分评估适应证，术中需谨慎操作，术后需密切观察、随访并适时调整药物、起搏器参数等，防止心脏起搏器综合征、不恰当放电等不良事件的发生。本文结合近年来临床试验结果及相应指南更新要点等对CRT/CRT-D治疗慢性心力衰竭的研究进展进行综述，为临床提供参考。

1 CRT/CRT-D的主要适应证

缺血性心肌病及扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者主要临床表现为心功能反复恶化、心律失常、血流动力学紊乱及心肌重构，其中心肌重构可导致心脏收缩或舒张不同步，继而造成舒张期左心室充盈时间缩短及等容收缩时间延长。研究表明，CRT可恢复心肌细胞同步除极及收缩活动、抑制心肌重构、改善心脏电生理功能、减少功能性左房室瓣反流[1]、延缓心功能恶化进程，从而降低猝死风险。MOLHOEK等[2]研究结果显示，采用CRT治疗的缺血性心肌病所致慢性心力衰竭患者2年存活率为88.3%，采用CRT治疗的扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者2年存活率为78.5%，无统计学差异(P>0.05)。

心功能正常者左右心室收缩起始时间差值<40 ms，慢性心力衰竭患者由于心肌收缩功能减退而导致左右心室收缩起始时间差值增大，继而导致左右心室收缩不同步；左右心室收缩起始时间差值>80 ms提示重度不同步，>130 ms提示绝对不同步。CRT可通过优化V-V间期和A-V间期而改善心室收缩及舒张功能，进而使左右心室收缩同步并维持左心室最大每搏量，最终获得最佳的心室收缩功能。

近年研究表明，左心室后乳头肌功能不全是导致功能性左房室瓣反流的重要机制，合并左束支传导阻滞时功能性左房室瓣反流更加明显，其病理生理机制为：正常情况下左心室收缩时室内压快速增高并将左房室瓣推向左心房，腱索乳头肌持续牵拉左房室瓣前后叶以保证左房室瓣叶能够恰当关闭，完全性左束支传导阻滞时左心室后侧壁基底部心肌电活动和机械活动明显延迟，位于此处的左心室后乳头肌由于收缩严重滞后而无法与左心室收缩压力制衡，继而导致左房室瓣后叶脱垂及功能性左房室瓣反流。因此，行CRT时左心室起搏电极的植入部位需尽可能地靠近左心室侧后壁基底部，以纠正滞后的电机械活动、避免后乳头肌功能不全、减少左房室瓣反流、改善患者心功能[3]。

CRT-D可有效改善慢性心力衰竭患者心功能、左心室射血分数、生活质量及6分钟步行距离等，有利于减少室性心动过速、心室颤动等致死性心律失常的发生，降低猝死风险。对于存在恶性心律失常高危风险的慢性心力衰竭患者，推荐采用CRT联合埋藏式心律转复除颤器(ICD)治疗[4]，以预防猝死。

2 CRT/CRT-D治疗慢性心力衰竭的相关临床试验及指南

2.1 1990年，HOCHLEITNER等[5]对16例药物治疗效果不佳的扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者采用双腔起搏器(DDD)起搏以缩短AV间期，结果显示患者心输出量提高38%，但缺乏长期随访数据支持。1998年，ACC/AHA将顽固性心力衰竭列入DDD适应证(ⅡB类)，标志着慢性心力衰竭的治疗进入DDD时代；同年，DAUBERT等第1次经冠状窦静脉成功植入左心室心外膜起搏导线并完成了左右心室同步起搏，即CRT。

始于2000年初的COMPANION试验[6]共纳入1 520例NYHA分级为Ⅲ级或Ⅳ级的扩张型心肌病患者(男性占68%，NYHA分级为Ⅲ级者占85%，平均年龄为66岁，平均左心室射血分数为23%)并分为3组，其中第一组(n=308)仅接受药物治疗，第二组(n=617)采用药物治疗联合CRT，第三组(n=595)采用药物治疗联合CRT-D，并以总死亡率和各种原因所致住院为第一复合终点，以总死亡率为第二终点，后由于试验结果提前达到预期的主要研究终点而于2002年9月被提前终止，并于2002年11月初步报告：第二组和第三组患者主要终点事件发生率较第一组分别降低18.6%(P=0.015)和19.3%(P=0.005)，第二组患者总死亡率较第一组降低24%(P=0.12)，第三组患者总死亡率较第一组降低43%(P=0.002)，证实CRT能有效降低扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者住院率及死亡率，CRT-D能有效降低扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者全因死亡率。

1998—2002年开展的MIRACLE试验[7-8]共纳入453例NYHA分级为Ⅲ级或Ⅳ级的慢性心力衰竭患者(左心室射血分数≤35%，QRS波群宽度>130 ms，左心室舒张末期直径≥55 mm)并分为CRT组(n=228)和对照组(n=225)，其中CRT组采用CRT+药物治疗，对照组采用药物治疗，结果显示：与对照组相比，CRT组患者心功能明显改善(左心室射血分数分别升高4.6%、0.2%，P<0.001)、6分钟步行距离明显延长(39 m vs.10 m，P=0.005)、住院率(8% vs.15%，P<0.05)及需静脉用药者所占比例明显降低(7% vs.15%，P<0.05)。此次试验是第1个针对CRT治疗慢性心力衰竭有效性及安全性的双盲、多中心、随机对照、前瞻性研究，结果证实CRT治疗伴有室内传导阻滞的慢性心力衰竭患者效果尤佳，但没有证据表明CRT可有效改善慢性心力衰竭患者生存率。2002年，ACC/AHA/北美起搏和电生理学会(NASPE)根据MIRACSE试验结果调整了CRT适应证：(1)药物难以治疗的缺血性或非缺血性慢性心力衰竭；(2)NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级；(3)QRS波群宽度>130 ms；(4)左心室射血分数≤35%(Ⅱa类推荐，A级证据)。

CARE-HF研究[9]从欧洲82个研究中心筛选了813例慢性心力衰竭患者并随机分为药物治疗组和药物治疗+CRT组，平均随访29.4个月，结果显示：CRT能使慢性心力衰竭患者总病死率降低36%，心血管原因所致住院次数减少37%，NYHA分级、6分钟步行距离及生活质量明显改善，且顽固性心力衰竭及其他原因所致猝死均明显减少；该研究结果发表于2005年的新英格兰医学杂志上，在心脏起搏器治疗慢性心力衰竭发展历程中具有重要推进作用[10]。2008年，欧洲心脏病学会(ESC)指南[11]将CRT/CRT-D作为治疗慢性心力衰竭的Ⅰ类推荐，同年ACC/AHA/美国心律学会(HRS)联合颁布的心脏节律异常装置治疗指南确立了CRT对NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级的慢性心力衰竭的治疗地位并作为Ⅰ类推荐，同时还明确了CRT-D对慢性心力衰竭合并室性心律失常的治疗地位，拓展了CRT治疗心房颤动和起搏器依赖患者的适应证。

2.2 近年来，随着REVERSE[12]、MADIT-CRT[13]、RAFT[14]等临床试验结果公布，CRT/CRT-D指南逐渐将NYHA分级为Ⅰ～Ⅱ级也列入CRT的适应证；由于MADIT-CRT试验结果提示CRT-D可明显降低轻-中度慢性心力衰竭患者死亡风险和因心力衰竭住院风险，因此2010年9月美国食品和药品管理局(FDA)批准将CRT-D应用于轻度心力衰竭患者(NYHA分级为Ⅰ～Ⅱ级)。2012年，ESC心力衰竭指南[15]进一步明确了CRT/CRT-D的适应证：(1)NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级，左心室射血分数≤35%，QRS波群提示完全性左束支传导阻滞且宽度≥120 ms；(2)NYHA分级为Ⅱ级，左心室射血分数≤30%，QRS波群提示完全性左束支传导阻滞且宽度≥130 ms，不再强调左心室增大(Ⅰa类推荐)。同年，欧洲心律学会(EHRA)、HRS、美国心力衰竭学会(HFSA)等联合发布了《2012心力衰竭再同步化治疗专家共识》[16]，进一步规范和细化了起搏器植入程序和术后随访，主要包括植入前评估、CRT植入操作过程、出院前评估和装置程序化、CRT随访、对无反应者CRT管理的评估、注意事项6个方面。

2.3 2013年，ESC和EHRA联合发布了心脏起搏和CRT治疗指南[17]，明确了CRT的适应证：窦性心律、QRS波群宽度>150 ms、完全性左束支传导阻滞、左心室射血分数≤35%、NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ级及不需卧床的NYHA分级为Ⅳ级的患者(Ⅰ类推荐，A级证据)；左心室射血分数≤35%、QRS波群宽度为120～150 ms、完全性左束支传导阻滞、NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ级及不需要卧床的NYHA分级为Ⅳ级的患者(Ⅰ类推荐，B级证据)；非左束支传导阻滞患者，如QRS波群宽度>150 ms的右束支传导阻滞患者(Ⅱa类推荐)；QRS波群宽度为120～149 ms的非左束支传导阻滞且左心室射血分数≤35%(Ⅱ类推荐)；QRS波群宽度<120 ms的患者不推荐行CRT(Ⅲ类推荐)；左心室射血分数≤35%、NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ级、QRS波群宽度>120 ms的心房颤动患者可考虑CRT，但必须保证心室起搏，同时为保证治疗效果，可联合行房室结消融，而对于快速性心房颤动患者，应予以房室结消融并安装起搏器，建议直接行CRT以尽量减少患者心功能损伤(Ⅱa类推荐)。近年来，我国CRT/CRT-D治疗指南也在不断更新[18-20]：2005年中华医学会心电生理和起搏分会专门成立了CRT工作组，并于2006年公布了国内CRT治疗指南，随后在2009年进行了更新，2013年、2014年进行了修订；2014年中国心力衰竭指南对CRT的心功能条件有所放宽，由NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级扩展至NYHA分级Ⅱ级，但对QRS波群宽度及形态要求更加严格，同时严格要求行3～6个月标准药物治疗后心功能无明显改善者方可考虑CRT。

目前，多数学者认为QRS波群宽度增宽与心室运动不同步密切相关，但也有学者发现QRS波群宽度<120 ms的患者也存在心室运动不同步，而伴有窄QRS波群的慢性心力衰竭患者行CRT仍然有效[21]。整体来看，QRS波群宽度<120 ms的慢性心力衰竭患者行CRT的大样本量长期随访研究仍然缺乏，QRS波群增宽仍是CRT的主要指征之一。

3 CRT/CRT-D相关并发症

起搏导线选择不当及定位不满意、患者术后过早下床活动或剧烈咳嗽等均可能造成左心室电极导线脱位，起搏电压过高或心室电极导线植入位置靠近膈肌则易诱发膈肌痉挛。由于个体心脏静脉血管变异大、电极定位难度大且操作步骤繁杂，因此术者在CRT/CRT-D术中应轻柔操作、反复耐心测试定位并选择合适的导线，在最合适有效的侧位静脉血管定位电极，从而确保房室、室间及室内顺序起搏，减少术中及术后不良事件的发生。此外，CRT使左右心室再同步的同时也改变了心室激动顺序，造成QT间期延长及跨室壁复极离散度增加，可导致室性期前收缩、室性心动过速甚至心室颤动等，可给予胺碘酮或利多卡因治疗，治疗效果不佳时可考虑射频消融术；选择带有自动除颤功能的CRT-D可有效减少室性心律失常所致住院或死亡[22]。

4 小结与展望

CRT能够使左右心室再同步、抑制心肌重构、提高缺血性心肌病及非缺血性心肌病所致慢性心力衰竭患者左心室射血分数，且CRT-D较CRT能更好地改善患者生存质量及预后、降低再住院率、减少猝死，具有广阔的临床应用前景。但临床实践中发现，部分慢性心力衰竭患者对CRT反应不佳，这可能与其术前适应证把握不严有关；相信随着临床研究进一步深入，CRT指南将不断细化，而研究新的左心室电极植入技术、个体化程控随访将使更多慢性心力衰竭患者从中获益。

[1]赵烨靖，柳景华.二尖瓣反流：预测心脏再同步治疗效果的新指标[J].中华医学杂志，2016，96(23)：1803-1805.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.23.002.

[2]MOLHOEK S G，Bax J J，VAN ERVEN L，et al.Comparison of benefits from cardiac resynchronization therapy in patients with ischemic cardiomyopathy versus idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2004，93(7)：860-863.

[3]CHAKIR K，TUNIN R A，KASS D A.Abstract 18765：Cardiac Resynchronization Therapy Upregulates Beta Reserve Through RGS and {beta-arrestin2 Proteins Only in Previously Dyssynchronous Hearts[J].Circulation，2010，122(21)：A18765.

[4]CHUNG E S，MAZUR W，MENON S G，et al.Peri-infarct pacing with CRT in the early postinfarct phase to attenuate long-term remodeling[J].J Cardiovasc Transl Res，2009，2(1)：126-129.DOI：10.1007/s12265-008-9059-4.

[5]HOCHLEITNER M，HORTNAGL H，NG C K，et al.Usefulness of physiologic dual-chamber pacing in drug-resistant idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，1990，66(2)：198-202.

[6]VAN BOMMEL R J，BAX J J，ABRAHAM W T.Characteristics of heart failure patients associated with good and poor response to cardiac resynchronization therapy：a PROSPECT(Predictors of Response to CRT)sub-analysis[J].Eur Heart J，2009，30(20)：2470-2477.DOI：10.1093/eurheartj/ehp368.

[7]BARAKPOUR H，EMKANJOO Z，ALIZADEH A.Inappropriate shock delivered by implantable cardioverter defibrillator-cardiac resynchronization therapy(ICD-CRT)due to myopotential oversensing[J].Indian Pacing Electrophysiol J，2009，9(1)：71-74.

[8]ABRAHAM W T，FISHER W G，SMITH D，et al.Cardiac Resynchronization in Chronic Heart Failure[J].N Engl J Med，2002，346(24)：1845.

[9]CLELAND J G，DAUBERT J C，ERDMANN E，et al.The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure[J].N Engl J Med，2005，352(15)：1539-1549.

[10]NAZERI A，MASSUMI A，RASEKH A，et al.Cardiac resynchronization therapy may improve symptoms of congestive heart failure in patients without electrical or mechanical dyssynchrony[J].Europace，2009，11(1)：86-88.DOI：10.1093/europace/eun326.

[11]DICKSTEIN K,COHEN-SOLAL A，FILIPPATOS G，et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008：the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC(HFA)and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine(ESlCM)[J].Eur J Heart Fail，2008，29(19)：2388-2442.DOI：10.1093/eurheartj/ehn309.

[12]ST JOHN SUTTON M，GHIO S，PLAPPERT T，et al.Cardiac resynchronization induces major structural and functional reverse remodeling in patients with New York Heart Association class Ⅰ/Ⅱ heart failure[J].Circulation，2009，120(19)：1858-1865.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.108.818724.

[13]HUANG D J.Cardiac resynchronization therapy and B-type natriuretic peptide in heart failure[J].Chin Med J(Engl)，2009，122(6)：608-609.

[14] PRINZEN F W.Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure[M].Lippincott Williams & Wilkins，2010.

[15]MCMURRAY J J，ADAMOPOULOS S，ANKER S D，et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur J Heart Fail，2012，14(8)：803-869.DOI：10.1093/eurjhf/hfs105.

[16]European Heart Rhythm Association(EHRA)，European Society of Cardiology(ESC)，Heart Rhythm Society，et al.2012 EHRA/HRS expert consensus statement on cardiac resynchronization therapy in heart failure：implant and follow-up recommendations and management[J].Europace，2012，l4(9)：1236-1286.DOI：10.1093/europace/eus222.

[17]BRIGNOLE M，AURICCHIO A，BARON-ESQUIVIAS G，et al.2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy：the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology(ESC).Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association(EHRA)[J].Eur Heart J，2013，34(29)：228l-2329.

[18]张澍，黄德嘉，华伟，等.心脏再同步治疗慢性心力衰竭的建议(2009年修订版)[J].中华心律失常学杂志，2010，14(1)：46-58.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2010.01.013.

[19]张澍，黄德嘉，华伟，等.心脏再同步治疗慢性心力衰竭的建议(2013年修订版)[J].中华心律失常学杂志，2013，17(4)：247-261.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2013.04.002.

[20]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42(2)：98-122.

[21]CAZEAU S，LECLERCQ C，LAVERGNE T，et al.Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay[J].N Engl J Med，2001，344(12)：873-880.

[22]梁义秀，宿燕岗.再同步化治疗的致室性心律失常作用[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2009，23(4)：303-305.