半乳糖凝集素3和巨噬细胞游走抑制因子与冠心病关系的研究进展

罗 倩，谭华清，唐湘宇

半乳糖凝集素3(Galectin-3)和巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MMIF)是两种新兴炎性因子，可通过多种途径参与动脉粥样硬化形成，与动脉粥样硬化斑块破裂、出血及血栓形成关系密切[1-2]，且两者参与冠心病发病过程的机制相似。近期有研究显示，冠心病患者Galectin-3和MMIF水平高于健康对照组，且Galectin-3和MMIF水平与冠状动脉病变严重程度呈正相关[3-4]。笔者通过检索相关文献，旨在综述Galectin-3和MMIF与冠心病关系的研究进展。

1 Galectin-3和MMIF的概述

1.1 Galectin-3的概述 Galectin-3是半乳糖凝集素家族成员，能特异性地识别β-糖苷，相对分子量为32 000，由1个糖基与1个非糖基配体交联结合而成[5]，其可通过识别相邻细胞间的糖蛋白配体、特殊寡聚糖结构或糖脂而向细胞传递位置信息[6]。Galectin-3在多种细胞及组织中均有表达，如巨噬细胞、肿瘤细胞、树突细胞、中性粒细胞及肥大细胞等，其中巨噬细胞是其主要来源细胞[7]。既往研究结果显示，Galectin-3与机体生长发育、免疫反应、肿瘤及2型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、阿尔茨海默病等有关[8]，且其作为一种炎性因子，在心血管疾病发生、发展过程中发挥着重要作用。国内外多项研究显示，Galectin-3可通过参与中性粒细胞外渗、氧化应激反应、细胞凋亡、巨噬细胞趋化及血管生成等多个环节而影响动脉粥样硬化的发生发展[9-10]。

1.2 MMIF的概述 MMIF是含有115个氨基酸残基的蛋白质，分子量为12.5 kD，其不属于任何已发现的细胞因子家族。由于MMIF具有抑制巨噬细胞游走等作用，故被命名为MMIF[11]。人MMIF基因由2个内含子和3个外显子组成，为单拷贝基因，完整的MMIF是一个同源三聚体结构，其保守序列可结合核因子κB(NF-κB)、活化蛋白1(AP-1)、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白等[12]。临床研究显示，MMIF和Galectin-3来源及作用机制相似，主要由巨噬细胞表达[11]；此外，MMIF还可由单核细胞、心肌细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞、胰岛素β细胞表达[13]。动物及人体试验表明，MMIF可参与多种炎性疾病(如膝关节炎、肺炎、急性心肌梗死、系统性红斑狼疮等)和自身免疫系统疾病的病理过程[14]。

2 Galectin-3和MMIF与动脉粥样硬化的关系

急性心血管事件的病理学基础是不稳定性冠状动脉粥样硬化斑块破裂或栓塞血管，而炎性反应在动脉粥样硬化斑块由稳定转化为不稳定的过程中发挥着桥梁作用[15]。Galectin-3和MMIF参与动脉粥样硬化的共同机制如下：(1)促进炎性因子表达：Galectin-3和MMIF均可促进炎性因子释放，如肿瘤坏死因子α、白介素、基质金属蛋白酶(MMPs)等，进而导致内皮细胞损伤处炎性因子水平升高[16-17]，其中MMPs可降解细胞外基质的胶原纤维，导致动脉粥样硬化斑块破裂及血管内皮下胶原组织暴露，进而引起血小板激活、血栓形成等[13]。(2)促进巨噬细胞黏附、聚集：Galectin-3和MMIF是重要的趋化因子，其可诱导单核细胞下移至血管内皮并潜入内膜下分化成巨噬细胞，巨噬细胞聚集后黏附于粥样硬化斑块炎性部位，并在炎性部位大量表达[17-18]。(3)促进泡沫细胞生成：Galectin-3和MMIF可促进血管平滑肌细胞、单核细胞及巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白，进而生成泡沫细胞，这也是粥样硬化脂质条纹的最早来源[18-19]；(4)促进纤维化：动脉粥样硬化导致心肌缺血性损伤后，Galectin-3分泌至细胞基质，激活细胞周期D1蛋白，使细胞外骨架和细胞外胶原蛋白表达增加，进而诱导心肌成纤维细胞活化；MMIF可促进血管外膜成纤维细胞增殖及迁移，而成纤维细胞在增殖、迁移过程中可合成细胞外基质，进而导致动脉外膜损伤、瘢痕形成，血管狭窄、重塑，心肌缺血性损伤加重[20]。

3 Galectin-3和MMIF相关基础实验

3.1 Galectin-3相关基础实验 部分动物实验利用动脉粥样硬化模型观察Galectin-3和MMIF在啮齿动物体内表达情况，如LEE等[21]研究结果显示，大鼠动脉粥样硬化组织中Galectin-3水平较高，而采用Galectin-3抑制剂治疗后大鼠动脉粥样硬化程度减轻，提示Galectin-3与动脉粥样硬化形成及其严重程度有关。HASHMI等[22]研究结果显示，心肌梗死后1 h、24 h Galectin-3的mRNA及蛋白表达水平明显升高，且首次发现了Galectin-3在心肌梗死早期即出现升高，提示Galectin-3对早期诊断心肌梗死及尽早挽救梗死心肌具有重要意义。GONZALEZ等[23]研究结果显示，敲除Galectin-3基因的心肌梗死大鼠死亡率较高、死亡速度加快，且心肌梗死后1周大鼠心肌肥厚加重，分析其原因可能与Galectin-3基因具有促进心肌纤维化等作用有关。

3.2 MMIF相关基础实验 GOENKA等[24]研究结果显示，敲除MMIF基因的小鼠颈动脉粥样硬化斑块发生率低于未敲除MMIF基因的小鼠，提示血清MMIF水平升高与颈动脉粥样硬化斑块发生有关。戴波[25]成功构建并筛选出表达空载体的细胞株HeLa-pSRP和稳定抑制MMIF表达的细胞株HeLa-pSRP/MMIF，通过细胞迁移及细胞划痕实验发现，细胞株HeLa-pSRP/MMIF生长速度较细胞株HeLa-pSRP慢，提示MMIF可通过促进细胞黏着斑激酶等表达而维持细胞生长、迁移、黏附，进而促进动脉粥样硬化发生、发展。

4 Galectin-3与冠心病的关系

4.1 冠心病患者Galectin-3表达情况 秦月等[3]认为Galectin-3在动脉粥样硬化形成过程中发挥着重要作用，主要表现为参与低密度脂蛋白的胞吞、巨噬细胞聚集及泡沫细胞形成。GOENKA等[24]研究发现，ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛患者Gallectin-3水平均高于健康对照者，Galectin-3是冠心病的危险因素，且与GRACE评分呈正相关，提示Galectin-3与冠心病危险分层有关。张育民等[26]、FALCONE等[27]研究结果均显示，血清Galectin-3水平与急性心肌梗死患者超敏C反应蛋白(hs-CRP)、单核细胞趋化蛋白1水平有关。

4.2 Galectin-3与冠状动脉病变严重程度的关系 秦月等[3]研究结果显示，Galectin-3水平与冠心病患者Gensini积分呈正相关。刘蕾等[28]研究结果显示，随着冠状动脉病变支数增加，Galectin-3水平升高，与FALCONE等[27]研究结果相一致。上述研究提示Galectin-3水平与冠状动脉病变严重程度有关，但GOENKA等[24]研究结果显示，Galectin-3水平与Gensini评分无相关关系，分析原因可能与各研究间样本量及研究对象种族、年龄等差别较大有关。

4.3 Galectin-3与预后的关系 秦月等[4]对161例冠心病患者随访1年发现，预后不良者Galectin-3水平高于预后良好者。GLEISSNER等[29]对3 316例冠心病患者平均随访8.8年发现，Galectin-3是全因死亡的独立预测因子，虽然该研究样本量较大，但不能排除Galectin-3慢性降解过程对检测结果的影响，故需要检测多个时间点的Galectin-3水平变化。上述研究提示，Galectin-3与冠心病患者预后有关。

4.4 Galectin-3与治疗的关系 CALVIER等[30]研究结果显示，高血压大鼠采用盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)治疗后，心脏和肾脏Galectin-3表达明显减少。LAX等[31]对大鼠行冠状动脉左前降支结扎4周后发现，采用依普利酮治疗的大鼠Galectin-3和转化生长因子β水平明显降低、心肌纤维化明显改善，提示MRAs或能改善心肌梗死后慢性心力衰竭患者的生存状况。

5 MMIF与冠心病的关系

5.1 MMIF与冠心病的关系 目前，MMIF与冠心病的关系研究报道较多。彭登高[32]研究结果显示，血清MMIF水平与急性冠脉综合征(ACS)患者血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平呈正相关。刘佳[33]研究结果显示，糖尿病合并急性心肌梗死患者、糖尿病合并稳定型心绞痛患者、单纯糖尿病患者及健康对照者MMIF水平依次降低，分析其原因可能为心肌梗死后炎性反应剧烈，MMIF瀑布式释放，促进炎性因子生成及应激损伤加重，进而导致MMPs表达增加，而MMPs可通过分解细胞外基质而使纤维帽胶原降解，进而增加斑块不稳定性。因此，血清MMIF水平可能成为早期预测心肌梗死及其严重程度的临床指标。

5.2 MMIF基因多态性与冠心病的关系 MMIF基因多态性与冠心病的关系是目前的研究热点，MMIF多个基因位点可影响基因转录过程，且该转录过程与炎性反应相关。徐锐等[34]研究结果显示，与多种炎性反应相关的rs1007888基因多态性与哈萨克族人群冠心病无关。TERESHCHENKO等[35]研究结果显示，捷克及俄罗斯心肌梗死患者和健康对照者MMIF启动子区-173 G/C(rs755622)基因多态性分布无差异，但女性心肌梗死患者携带GC基因型者所占比例高于女性健康对照者，且MMIF启动子区-173 G/C(rs755622)基因多态性与冠心病有关。分析上述研究结果的差异来源可能与样本量及研究对象种族差别有关。

5.3 MMIF与冠状动脉病变严重程度的关系 杨丽霞等[36]研究结果显示，MMIF水平与冠状动脉病变支数及冠状动脉病变程度有关；刘建飞等[37]研究结果显示，MMIF水平与冠心病合并糖尿病患者冠状动脉病变支数及冠状动脉病变程度有关，但需要排除糖尿病对MMIF水平的影响。彭登高等[32]研究结果显示，不同冠状动脉病变支数及冠状动脉狭窄程度的ACS患者MMIF水平间无差异，ACS患者PCI后6 h、12 h MMIF水平明显升高，提示MMIF可能与冠状动脉狭窄程度无关，但可反映斑块稳定性。

6 小结

目前，Galectin-3和MMIF与冠状动脉病变的关系及其对冠心病患者预后的影响尚未明确，但大多数学者认为Galectin-3和MMIF与冠状动脉病变严重程度及冠心病患者预后有关。Galectin-3和MMIF具有相似的来源，并通过相似机制参与动脉粥样硬化炎性反应介导的不稳定斑块形成，且两者均与其他炎性因子〔如白介素6(IL-6)、hs-CRP〕有关。因此，明确Galectin-3和MMIF与冠心病的关系及相关机制或可能为冠心病患者提供新的治疗靶点。

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