不同药物行膀胱灌注预防浅表性膀胱肿瘤术后复发效果的临床研究

张龙波, 杨自勇, 冯 岗, 沈 林, 胡小龙, 杨 兵

(重庆市万州区人民医院 泌尿外科, 重庆, 404100)

不同药物行膀胱灌注预防浅表性膀胱肿瘤术后复发效果的临床研究

张龙波, 杨自勇, 冯 岗, 沈 林, 胡小龙, 杨 兵

(重庆市万州区人民医院 泌尿外科, 重庆, 404100)

膀胱灌注; 浅表性膀胱肿瘤; 复发; 效果

浅表性膀胱癌属于一种膀胱肿瘤，在泌尿外科极为常见，75%～80%的膀胱癌为浅表性膀胱癌。手术能够治愈大部分浅表性膀胱癌患者，但是由于没有完全切除原发肿瘤等原因，术后1年内肿瘤有高达67%的复发率，术后5年内有高达84%的复发率。因此，临床应该对浅表性膀胱癌复发进行有效的预防。现阶段，外科手术结合术后膀胱腔内灌注化疗是临床通常采用的方法。很多灌注药物均能够对膀胱肿瘤进行预防，但是由于有较高的毒副反应存在，因此通常情况下患者很难耐受[4]。同时，化疗药物还会有多药耐药性产生，造成肿瘤细胞不敏感于药物，从而提升术后复发率。现阶段，大部分相关医学研究[5]认为，丝裂霉素C(MMC)、吡柔比星(THP)作为膀胱灌注化疗药物具有较好的效果。但是国内外还没有统一患者在各种膀胱内灌注化疗药物作用下的疗效及不良反应。因此，积极寻求一种对肿瘤细胞敏感性高、全身吸收少、肿瘤复发率低、副作用小等的膀胱内灌注药物仍是临床工作面临的难题之一[6]。本研究主要对THP和MMC预防浅表性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤电切术后复发的近期疗效和不良反应进行分析比较，从而对更适合临床的膀胱内灌注化疗药物进行探究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为本院泌尿外科2012年8月—2014年5月行尿道膀胱肿瘤电切术的85例浅表性膀胱癌患者。按照随机数字表法分为2组，其中吡柔比星组43例，丝裂霉素组42例。吡柔比星组43例，男37例，女6例，平均年龄(54.0±4.70)岁；术后病理分期: Tis 6例、Ta 13例、T1 31例; 丝裂霉素组42例，男34例，女8例，平均年龄(54.9±5.4)岁，术后病理分期: Tis 7例、Ta 15例、T1 20例。2组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。纳入标准: ① 术后病理活检均提示早期浅表性膀胱癌; ② 初发膀胱癌，同时影像学检查没有发现上尿路肿瘤及转移灶; ③ 患者及家属知情同意并签署《知情同意书》。排除标准: ① 没有完成膀胱灌注疗程及随访者。② 没有对膀胱经进行定期复查及没有按时进行膀胱灌注者。③ 患有严重器质性心脏病者，心律失常者，具有较差的肝功能者(ALT≥60 U/L), 具有较差的肾功能者(BUN≥20 mg/dL或≥7.1 mmol/L)。

1.2 研究方法

1.2.1 灌注方法：灌注前将以上2种药物的作用特征及可能引发的不良反应告知患者。给予THP组患者膀胱内灌注30 mg THP+20 mL无菌注射液; 给予MMC组患者膀胱内注射20 mg MMC+20 mL无菌注射液。术后1 d内通过术后留置导尿管进行首次膀胱灌注，术后1周开始进行第2次膀胱灌注，灌注前嘱咐患者将尿液排空，取平卧位，常规消毒铺巾后将导尿管置入膀胱内，完善准备后灌注药物, THP组进行30 min的保留, MMC组进行2 h的保留，在此期间定时嘱咐患者将体位改变, 1次/10 min, 分别为仰卧位、两侧位、俯卧位。灌注后嘱咐患者多饮水排尿[7]。此后每周1次, 8次为1个疗程，之后每月1次, 10次为1个疗程，共治疗52周。

1.2.2 随访方法: 1年后每6个月1次。每次膀胱灌注后均对药物引发的血尿、膀胱刺激症状等副反应发生情况进行认真观察和记录。对患者进行病理检查，将膀胱经检查中发生的可疑病变性质确定下来，即看其是否为术后复发的膀胱癌组织。

1.3 统计学处理

采用软件SPSS 20.0对数据进行统计学分析, 2组患者不同药物灌注治疗后的肿瘤复发情况、不良反应发生情况等计数资料采用率(%)表示，用χ2检验，检验标准a=0.05。

2 结 果

2.1 肿瘤复发情况

对85例患者进行1年随访，共16例患者复发，其中行经尿道膀胱肿瘤切除术14例，行膀胱部分切除2例。吡柔比星组6个月、12个月、24个月药物灌注治疗后的肿瘤复发2例(4.65%)、3例(6.98%)、5例(11.62%); 丝裂霉素组分别为4例(9.52%)、7例(16.67%)、13例(30.95%)。 2组患者术后膀胱灌注期间6个月和12月内肿瘤复发情况无显著差异(P>0.05); 在24个月内吡柔比星组患者复发率明显低于丝裂霉素组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 不良反应情况比较

膀胱灌注后，2组患者均有不同程度的血尿、膀胱刺激症状等不良反应。膀胱灌注后3 d内是不良反应发生的高峰时间，对症治疗后约1周可消失。吡柔比星组的患者在灌注期间总不良反应发生率为18.60%, 明显低于丝裂霉素组的38.10%, 差异有统计学意义(P<0.05)。其中吡柔比星组血尿1例(2.32%), 丝裂霉素组为3例(7.14%), 但2组间血尿发生率无显著差异(P>0.05), 而吡柔比星组膀胱刺激症状7例(16.28%), 明显低于丝裂霉素组的13例(30.95%)。

3 讨 论

膀胱肿瘤属于一种泌尿生殖系统恶性肿瘤，位居第2位，仅次于前列腺癌，近年来，其发病率日益提升，男性发病率高于女性，而其中浅表性膀胱癌超出新诊断病例70%[8]。在对浅表性膀胱癌复发进行预防的过程中，术后药物膀胱灌注是一种有效治疗方案。在浅表性膀胱癌的治疗中，如果只采用单纯手术方法，那么患者一方面具有较高的复发率，另一方面这些复发患者中还会有一些患者具有越来越严重的肿瘤恶性程度或复发肿瘤呈浸润性生长[9]。所以预防膀胱癌术后复发是提高膀胱癌治疗水平的重中之重[10]。大量临床研究[11]表明，术后膀胱内灌注药物治疗，能够将原位癌及残余病变消除掉，促进肿瘤复发的降低并对其进行延缓，对肿瘤浸润进行有效的预防。因此，对于将膀胱保留下来的浅表性膀胱癌患者来说，将有效的化疗药物选取出来具有极为重要的临床意义。本研究在对膀胱癌患者进行术后灌注的过程中将丝裂霉素、吡柔比星两种药物充分利用了起来，结果表明，和吡柔比星组相比，丝裂霉素组患者具有显著较高的复发率，说明吡柔比星具有较低的术后灌注复发率，并能有效减少不良反应的发生。

本研究发现，在降低术后复发率方面，吡柔比星比丝裂霉素有明显优势，这种优势随着术后时间的延长更为显著。国内研究[12-13]表明，在对浅表性膀胱癌复发进行预防的过程中，膀胱灌注吡柔比星只有10.1%～23.7%的复发率，与本研究结果相似。吡柔比星的药理作用为对DNA的复制及转录造成阻碍，向DNA双链间DNA聚合酶直接嵌入，向肿瘤细胞内进入，对核酸合成进行抑制，在G2期将细胞分裂、增生终止，直到死亡[14-15]。与丝裂霉素相比较，吡柔比星的抗肿瘤活性较强，在肿瘤组织中具有较快的弥散速度，向肿瘤靶细胞进入时具有相对较高的浓度，可以更有效、快速地使肿瘤细胞较多地损伤或死亡，药物半衰期明显缩短[7]。此外，吡柔比星在进行膀胱灌注时仅少量吸收入血，并避免了全身用药的毒副作用，具有较低的毒性反应，同时和其他蒽环类抗肿瘤药物相比，其具有较轻的胃肠反应、心脏毒性及骨髓抑制等不良反应[16-17]。

早期研究[18]已经证实，在使用药物进行膀胱灌注化疗时会有一定的膀胱刺激反应，出现尿痛、尿急症状，严重者可能出现血尿。本研究发现，2组患者均出现以膀胱刺激症状和血尿为主要表现的不良反应，吡柔比星组患者在灌注期间总不良反应发生率明显低于丝裂霉素组，特别是在减少膀胱刺激症状方面吡柔比星组明显优于丝裂霉素组。肖振东等[19]回顾性分析了209例膀胱尿路上皮癌患者的临床资料，结果表明，应用吡柔比星膀胱灌注治疗后有轻度膀胱刺激症状发生或没有显著不良反应发生的患者占总数的80.2%, 从总体上来说，患者对该药物的耐受性较好。发生这一现象的原因可能是受到药物配置的直接而深刻的影响，由于吡柔比星具有较大的颗粒、较慢的溶解速度，因此在配置过程中直接将生理盐水充分利用了起来，没有充分溶解药物[15]。而丝裂霉素的作用机制为结合DNA并向细胞内的DNA双螺旋中直接插入，和DNA促进交链的形成并对DNA链造成破坏，改变DNA模板，对DNA及其聚合酶进行抑制，将遗传物质复制转录作用阻止，从而对蛋白质合成造成影响，最终将细胞毒作用有效发挥出来[7]。丝裂霉素可首先对缺氧肿瘤细胞将作用发挥出来，从而引发缺氧肿瘤细胞重度，同时对肿瘤细胞进行诱导，使其凋亡[20]。此外，丝裂霉素的相对分子量是329, 膀胱很少将其吸收，能够直接杀伤膀胱内术后残留癌细胞，具有较强的毒副作用，会引发膀胱显著不良反应。

[1] Duque J L F, Loughlin K R. An overview of the treatment of superficial bladder cancer: intravesical chemotherapy[J]. Urologic Clinics of North America, 2000, 27(1): 125-135.

[2] 王忠, 姚海军. 膀胱癌术后膀胱灌注的应用和探讨[J]. 临床外科杂志, 2009, 17(11): 735-737.

[3] 刘敬涛. TURBT术后常用药物膀胱灌注治疗预防肿瘤复发的临床疗效观察研究[D]. 延安大学, 2014.

[4] 顾月兰. 膀胱灌注后并发症的分析和护理[J]. 护士进修杂志, 2009, 24(19): 1806-1807.

[5] 陈涤平, 张宇. 3种不同化疗药物膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效比较[J]. 现代泌尿外科杂志, 2008, 2(14): 121-123.

[6] 李富博, 李青山. 浅表性膀胱癌灌注治疗研究进展[J]. 承德医学院学报, 2010, 4(27): 432-435.

[7] 王鹏. 3种药物行膀胱灌注预防浅表性膀胱肿瘤术后复发效果的临床观察分析[D]. 青海大学, 2014.

[8] Jemal A, Bray F, Center M M, et al. Global cancer statistics[J]. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 2011, 61(2): 69-90.

[9] 吴阶平. 吴阶平泌尿外科学[M]. 济南: 山东科技出版社. 2005: 965-968.

[10] 周清, 姚善华, 韩海彬. 预防膀胱癌术后复发的研究进展[J]. 重庆医学, 2011, 24(40): 2465-2467.

[11] 贾书雷, 杨东, 贾巍伟, 等. 不同化疗方案治疗原发性膀胱癌术后患者生存期与生活质量的比较[J]. 中国全科医学, 2011, 14(7): 2379-2383.

[12] 陈晓, 李贤羿, 韩志友, 等. TUR-Bt术后膀胱内灌注吡柔比星预防复发的临床观察[J]. 中国肿瘤临床, 2001, 6(6): 447-449.

[13] 王名伟, 张志伟, 郭喜勇. IL-2联合吮柔比星膀脱灌注预防膀胧癌复发[J]. 件埠医学院学报, 2001, 26(6): 484-487.

[14] 王方彤, 庄镇华. 吡柔比星的药理和毒理研究[J]. 肿瘤研究与临床, 2002, 6(34): 427-429.

[15] 付水, 毕缓, 穆中一. 浅表性膀胱癌术后两种膀胱灌注方法疗效比较[J]. 中国老年学杂志, 2012, 11(11): 2378-2379.

[16] 李彦生, 李长福, 陈永胜. 吡柔比星、丝裂霉索和羟基喜树碱抑制膀胱癌最佳组合的研究[J]. 实用肿瘤学杂志, 2007, 21(4): 353-355.

[17] Santos L S, Theoduloz C, Pilli R A, et al. Antiproliferative activity of arborescidine alkaloids and derivatives[J]. Eur J Med Chem, 2009, 44(9): 3810- 3815.

[18] 董琼芳, 张丽波, 普红英. 膀胱灌注化疗并发症的预防及观察[J]. 中国农村医学杂志, 2008, 4: 46-47.

[19] 肖振东, 李氏岭, 马建辉, 等. 吡柔比星膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的长期疗效观察[J]. 临床泌尿外科杂志, 2009, 24(4): 271-273.

[20] 罗松涛. 羟基喜树碱对比丝裂霉素膀胱内灌注化疗临床随机对照研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2013, 29(6): 417-418.

2016-11-13

R 694

A

1672-2353(2017)03-168-02

10.7619/jcmp.201703056