维生素D与慢性阻塞性肺疾病

齐丽

维生素D与慢性阻塞性肺疾病

齐丽

（天津市泰达医院急诊科，天津 300457）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系统疾病中常见病和多发病。维生素D缺乏在COPD患者中十分常见。流行病学数据和研究表明，维生素D缺乏与呼吸系统疾病进展存在联系。本文就维生素D生物学功能及其与COPD的关系进行综述。

维生素D；慢性阻塞性肺疾病；维生素D受体

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系统疾病中常见病和多发病，是以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限通常为进展性，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强相关［1］。到2020年，COPD可能是世界范围内导致死亡的第三大原因［1］。COPD患者病情频繁加重会引起肺功能急剧下降，严重影响患者的运动能力和生活质量。流行病学数据和研究表明，维生素D缺乏与呼吸系统疾病进展存在联系。维生素D缺乏在COPD患者中十分常见［2］。本文就维生素D生物学功能及其与COPD的关系进行综述。

1 维生素D与维生素D受体

1.1 维生素D的来源 维生素D为脂溶性类固醇衍生物，目前认为维生素D也是一种类固醇激素。1，25-二羟维生素D3（1，25（OH）2D3）是维生素D有效的生物学形式。大多数高等动物的表皮及皮肤组织中的7-脱氢胆固醇在阳光或紫外线照射下经光化学作用可以转化为维生素D3，在肝脏25-羟化酶的作用下，维生素D3侧链的25位发生羟基化，而后在肾脏1α-羟化酶（CYP27B1）的作用下，a环的1位羟基化，转化为具有生物活性的1，25（OH）2D3［3］。

1.2 维生素D受体 维生素D的生物活性是通过其受体实现的。维生素D受体（VDR）广泛分布于体内各组织细胞中，其不仅分布于与骨、钙代谢有关的小肠、肾脏、骨等组织，还存在于皮肤、胎盘、乳腺、前列腺、胰腺及结肠肿瘤细胞，并且单核细胞、巨噬细胞、激活的T、B淋巴细胞均存在这种特异性受体［4］。

2 维生素D的生物学功能

2.1 维生素D的骨稳态作用 维生素D在骨矿化及维持钙稳态中起着重要作用。当需要提高血清钙水平时，1，25（OH）2D3作用于肠道，增加对钙的吸收；如果肠道吸收不能维持正常钙水平，1，25（OH）2D3作用于肾脏中的甲状旁腺激素（PTH），增加远端肾小管钙重吸收及骨骼肌系统骨骼中钙的释放［5］。维生素D缺乏可以导致钙磷稳态的失衡以及骨骼疾病、骨质减少、骨质疏松、骨软化的发生，并增加骨折的发生［6］。

2.2 免疫调节作用 体内及体外大量实验表明维生素D影响先天及获得性免疫系统。VDR在单核细胞、巨噬细胞及CD4+T淋巴细胞等大量免疫细胞中表达［4］。这些细胞能够将维生素D主要循环形式25羟维生素D3活化成1，25（OH）2D3，然后结合VDR引起应答及促进转录调节。

2.3 抗感染作用 抗菌肽（AMP）能够抵抗重要细菌和病毒，包括结核分枝杆菌和流感病毒，在防御微生物感染中起着非常重要的作用［7］。在人及其它哺乳动物中，AMP主要有两大家族，防御素和cathelicidinE。维生素D能够诱导cathelicidinE表达，提高对感染的防御反应［8］。维生素D诱导基因编码抗菌肽LL-37，人巨噬细胞依赖维生素D/LL-37途径杀死结核分枝杆菌［6］。Bergman等［9］通过系统回顾和Meta分析评估补充维生素D预防上呼吸道感染的作用，结果表明，补充维生素D具有预防上呼吸道感染作用（OR=0.64，95%CI：0.49～0.84）。

3 维生素D与CO PD的关系

3.1 维生素D与肺功能 肺功能检查是判断气流受限的客观指标，对COPD的诊断、严重程度评价、疾病进展、预后和治疗反应等均具有重要意义。气流受限是以FEV1和FEV1/FVC降低来确定的。Black等［10］研究表明，血清维生素D水平与FEV1呈剂量效应关系。Yumrutepe等［11］通过研究证明，与维生素D水平正常的COPD患者相比，维生素D缺乏（25羟维生素D＜15 ng/ml）的COPD患者肺功能指标FEV1、FVC、FEV1/FVC显著降低。而Kunisaki等［12］研究指出，与肺功能水平下降缓慢的患者相比，肺功能水平下降迅速的患者血浆25羟维生素D水平在两者之间无明显差异。

维生素D缺乏与肺功能之间的联系依赖于维生素D对钙的调节作用。维生素D缺乏引起骨质疏松发生率增加，导致胸椎椎骨骨折数量增加，从而引起肺容量降低［13］。Zosky 等［14］构建维生素D缺乏小鼠模型，研究发现维生素D缺乏会导致肺功能受损及降低肺容量。Nuti等［15］通过研究3 030例COPD患者发现，COPD的严重程度与骨折密切相关，由于骨质疏松导致的驼背造成肋骨移动性及呼吸肌功能受限，与FEV1及FVC的降低有关。

3.2 维生素D与COPD急性加重 维生素D缺乏能够导致肺脏的宿主防御功能改变，增强慢性气道及呼吸系统炎症反应，降低细菌清除率，同时增加COPD患者感染加重风险［16］。在18 507名受试者前瞻性队列研究中，随访20年，低血清维生素D水平的受试者COPD发病风险较高［17］。Heidari等［18］指出维生素D缺乏的COPD患者具有呼吸系统感染及COPD急性加重的倾向。Malinovschi等［19］对97例COPD患者进行研究，发现其中35例（36%）患者存在严重维生素D缺乏，多元回归模型研究发现，严重维生素D缺乏与COPD急性加重呈独立相关（adjustedOR=30.5，95%CI：5.55～168，P＜0.001），严重维生素D缺乏导致COPD频繁加重的OR为18.1（95%CI：4.98～65.8）。然而也有研究发现，维生素D缺乏与COPD发生风险增加（OR=1.77，95%CI：1.18～2.64，P=0.006）和 COPD 严重程度（OR=2.83，95%CI：2.00～4.00，P＜0.001）有关，但与COPD急性加重不存在相关性（OR=1.17，95%CI：0.86～1.59，P=0.326）［20］。

3.3 维生素D与组织重塑 维生素D缺乏可能影响COPD患者病原菌感染后的气道重塑。金属蛋白酶9（MMP-9）是气道重塑重要相关酶，严重的不可逆气道狭窄患者，其表达水平较高［21］。研究表明，1，25（OH）2D3能够抑制被动致敏的人气道平滑肌细胞的增殖，并能抑制MMP-9蛋白的表达，表明1，25（OH）2D3在气道重塑中发挥一定的作用［22］。维生素D缺乏可能导致MMP-9增多，引起肺脏实质的减少。

4 维生素D与CO PD的治疗

预防COPD急性加重是治疗COPD的主要目标，降低COPD急性加重频率的成熟疗法包括长时间吸入支气管扩张药，吸入糖皮质激素，服用大环内酯类药物等，但是这些仅仅适度有效，需要额外干预［23］。已有研究人员对降低COPD急性加重研究转向维生素D补充疗法。Lehouck等［24］的单中心随机双盲安慰剂对照研究发现，COPD患者每月口服补充100 000 IU维生素D，持续一年，严重维生素D缺乏COPD患者的急性加重次数明显减少，并且能够显著改善吸气肌强度及最大呼气量。Martineau等［25］采用多中心随机双盲安慰剂对照研究方法，把240例COPD患者按1：1比例分为2组，每2个月口服3 mg维生素D3或安慰剂，共6次（1年），记录第一次中度/严重恶化时间及上呼吸道感染时间，结果表明仅对血清25羟维生素D＜50 nmol/L的COPD患者，补充维生素D能够降低COPD中度/严重恶化的风险，对25羟维生素D≥50 nmol/L的COPD则无保护作用。Zendedel等［26］进行的一项随机双盲安慰剂对照临床试验中，88例重度及极重度COPD患者随机分为对照组和安慰剂组，除对COPD患者的常规治疗外，安慰剂组每月口服100 000 IU维生素D，持续6个月，结果发现维生素D补充能够降低COPD患者加重次数，并且能够改善FEV1。

综上所述，维生素D除了具有调节钙及骨稳态平衡的经典作用，还具有增强宿主防御炎症反应、提高免疫力及预防气道组织重塑等作用。COPD患者维生素D缺乏可能导致呼吸系统感染及急性加重高风险。对COPD患者进行干预，补充维生素D，可能降低急性加重风险，改善肺功能，值得进一步研究。

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Relationship between Vitamin D and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

QI Li
（Department of Emergency， Teda Hospital in Tianjin， Tianjin 300457，China）

Chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is a common and frequently occurring disease of respiratory system.Vitamin D deficiency is a common problem in patients with COPD.Epidemiological and observational studies have shown that vitamin D deficiency is associated with progression of respiratory diseases.This review summarized the biological function of vitamin D and its relationship with COPD.

vitamin D；chronic obstructive pulmonary disease；vitamin D receptor

R563.9

A

1008-2344（2017）06-0524-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.06.019

2017-03-20

（毛亚萍编辑）