CTGF/CCN2在恶性肿瘤的发生发展及靶向治疗中的研究进展

孙禹琪 综述 陈秀玮 审校

CTGF/CCN2在恶性肿瘤的发生发展及靶向治疗中的研究进展

孙禹琪 综述 陈秀玮 审校

目前恶性肿瘤的发病率日益上升，虽然我们一直探索肿瘤发生发展的机制及其治疗的途径，但是收获甚微。恶性肿瘤的发生发展机制十分复杂，与多种蛋白和基因相关联。结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor，CTGF/CCN2)是一种分泌蛋白，属于CCN家族的成员，它在肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用。本文概述了CTGF/CCN2蛋白的结构功能、在恶性肿瘤发生发展中的作用机制及靶向治疗中的最新研究进展。

CTGF/CCN2蛋白；结构功能；恶性肿瘤；靶向治疗

目前，由于恶性肿瘤细胞的无限增殖，肿瘤患者大多不可治愈，生存率低及生存质量低下等原因，使其成为了全世界关注的焦点。所以研究恶性肿瘤的发生发展机制对其早期的诊断及靶向治疗非常关键。结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor，CTGF/CCN2)的表达与多种癌症的发生发展相关联，参与细胞增殖、发育、黏附、迁移、血管生成等过程，并且能预测预后。然而，CTGF/CCN2蛋白的表达在不同恶性肿瘤中存在差异，并且发挥不同的作用。

1 CTGF/CCN2蛋白结构功能

CTGF/CCN2蛋白的编码基因在人类染色体6q23.1上，其中有4个内含子与5个外显子[1]。CTGF/CCN2中含有38个完全保守的半胱氨酸残基，聚集成两个区段，N末端区22个，C末端区16个[2]。N端和C端区后依次排列着四个结构域：(1)胰岛素生长因子(Insulin-like growth factor，IGF)，含12个半胱氨酸残基，Gly-Cys-Gly-Cys-Cys-X-X-Cys(X是任何氨基酸)位于所有IGF结合蛋白的末端氨基酸序列中；(2)vonwille-brand因子C型重复(VWC分子)，包含10个半胱氨酸残基，参与寡聚化和蛋白质复合物的形成；(3)血小板反应蛋白I型重复(Thrombospondin，TSP-1)，其中含有6个半胱氨酸硫酸化糖蛋白，可与可溶性或基质大分子物结合；(4)羧基末端半胱氨酸群(CT)，其中包含10个氨基酸残基，参与受体的结合；这四个结构域参与调节细胞凋亡、细胞外基质生成、血管生成和迁移[3-5]。

2 CTGF/CCN2蛋白的生物学功能

CTGF/CCN2是促进纤维化的关键蛋白[6]，在纤维化的发生发展过程中转化生长因子β(TGF-β)转录激活CTGF/CCN2蛋白，使其表达和分泌；同时，CTGF/CCN2蛋白可直接与TGF-β的配体结合，增加其与受体结合的几率从而增强TGF-β/SMAD2信号通路转导形成正反馈环，这种相互作用的关系涉及多种器官系统的纤维化[1，7-9]，如在肝脏、肾脏、心脏、皮肤、肺等器官和组织中[10-13]。此外，CTGF/CCN2还参与调节与纤维化相关的生物学过程，包括血管生成，细胞增殖、迁移、分化和细胞外基质(EMC)重塑[14-15]，这些生物学功能在肿瘤细胞中发挥重要作用。

3 CTGF/CCN2在恶性肿瘤发生发展中的作用

3.1 CTGF/CCN2蛋白在不同恶性肿瘤中的表达

CTGF/CCN2蛋白作为一个多功能信号调节器参与人类生理、病理过程和癌症的进展[1]。经研究发现，CTGF/CCN2蛋白在肿瘤中的作用存在多样性和肿瘤特异性，其表达在不同类型的恶性肿瘤中存在差异，这与所涉及的器官和组织类型有关[16]。有研究回顾性分析发现CTGF/CCN2蛋白在乳腺癌、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和前列腺癌中高表达，并且与它们的发生发展及不良预后有关[17-18]。相反的是，在膀胱癌和肺癌中CTGF/CCN2蛋白的表达降低与肿瘤细胞的远处转移和不良预后相关[19-20]。Wells等[16]总结了27种人类肿瘤中CTGF/CCN2蛋白的表达，发现通过调节其不同的表达水平可以改变肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移、血管生成和耐药性等过程。

3.2 CTGF/CCN2蛋白与恶性肿瘤细胞的增殖

CTGF/CCN2蛋白调节细胞内信号通路与各种细胞表面分子或细胞外配体结合，广泛参与细胞分化、增殖等细胞过程[1]。Lacle等[21]对109例男性乳腺癌和75例女性乳腺癌患者进行研究发现，CTGF/CCN2蛋白主要在细胞基质中高表达，并促进乳腺癌细胞的增殖。在滤泡性甲状腺癌中，通过下调miR-199a-5p诱导的CTGF/CCN2显著促进肿瘤细胞增殖[22]。

3.3 CTGF/CCN2蛋白与恶性肿瘤细胞的黏附

细胞的黏附作用与恶性肿瘤的侵袭能力有关，首先使癌细胞与原发肿瘤部位的外渗性黏附作用减弱，然后再增强其黏附力从而使肿瘤细胞定居到远处的转移部位。CTGF/CCN2蛋白还可以与不同的整合蛋白结合，改变肿瘤细胞的黏附作用[23]。Chen等[24]发现，胃癌的腹膜转移是通过整合素α3β1结合层黏连蛋白介导的，CTGF/CCN2蛋白通过阻断整合素α3β1与层黏连蛋白结合，抑制肿瘤细胞黏附，从而控制胃癌的腹膜传播。Lin等[25]在对结直肠癌的动物实验研究中也发现CTGF/CCN2过表达使体外结直肠癌细胞的黏附力明显降低，进而降低了腹膜病变的发生率，提高了小鼠的存活率。

3.4 CTGF/CCN2蛋白与恶性肿瘤的侵袭和转移

3.4.1 促进作用 在肿瘤进展过程中，原发肿瘤微环境中的一些细胞启动上皮间质转化(EMT)过程，使细胞获得间充质特性，促进肿瘤细胞局部侵袭和转移[26]。CTGF/CCN2蛋白在促进肿瘤反应性基质中的上皮间质转化中起重要作用。Xie等[27]通过临床研究报道，在55%的侵袭性癌症中检测到CTGF/CCN2 mRNA的高表达水平。在神经母细胞瘤中，CTGF/CCN2通过促进TGF-β表达，诱导上皮-间质转化，促进肿瘤细胞的侵袭和转移[28]。CTGF/CCN2蛋白因作为TGF-β因子的下游效应物被过度表达，间接促进了食管鳞状细胞癌中肿瘤细胞的转移和侵袭过程[29]。还有临床研究表明CTGF/CCN2蛋白在腹膜转移的胃癌[30]和卵巢癌[31]中表达水平较正常组织高，减少CTGF/CCN2的表达可以抑制胃癌和卵巢癌细胞的侵袭以及腹膜转移。还有报道指出，通过上调CTGF/CCN2蛋白在肿瘤细胞中的表达可以促进骨肉瘤[32]、黑色素瘤[27]、胰导管腺癌[18]和胶质母细胞瘤[33]细胞的转移和侵袭。

3.4.2 抑制作用 相反的是，在三种非小细胞肺癌细胞系中，CTGF/CCN2蛋白的表达水平与纤连蛋白诱导的侵袭能力呈负相关，CTGF/CCN2蛋白的高表达抑制肺癌的转移表明这种生长因子可能对小细胞肺癌的靶向治疗起关键性作用[19-20]。Chang等[34]发现了CTGF/CCN2蛋白对头颈鳞状细胞癌的独特作用，CTGF/CCN2蛋白促进癌症局部进展，但降低了肿瘤细胞的转移能力，合理的解释了头颈鳞状细胞癌局部组织严重破坏却极少转移到远端器官的临床现象。有报道指出[3]，在结直肠癌肿瘤细胞中CTGF的高表达可以抑制转移和侵袭，并且可以作为结直肠癌的独立预后标志物。

3.5 CTGF/CCN2蛋白与恶性肿瘤的血管形成

新血管的生成在胚胎正常发育和肿瘤发生发展等多种生理病理过程的发生机制中至关重要[35]。大多数实体肿瘤在原发灶发展过程中通过募集血管生长因子，诱导新的血管生成。在肿瘤发生过程中CTGF/CCN2蛋白是一种有效的血管生成诱导剂，但是它能够与血管内皮生长因子A(Vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)相互作用，阻止VEGF-A受体识别，导致抗血管生成的VEGF信号转导降低[36]。CTGF/CCN2蛋白的高表达促进人骨肉瘤[37]、乳腺癌[38]、人横纹肌肉瘤[39]和肝细胞癌[40]中新的血管生成。然而，Pi等[36]通过动物学实验研究发现CTGF/CCN2的高表达却抑制肺癌细胞肿瘤增殖和血管形成。

3.6 CTGF/CCN2蛋白与恶性肿瘤细胞的耐药性

在恶性肿瘤患者化疗过程中产生耐药的机制包括不正常的膜转运和肿瘤细胞的抗凋亡的特性。Tsai等[41]发现在人骨肉瘤中，CTGF/CCN2蛋白通过上调Bcl-xL蛋白、生存蛋白的表达，在顺铂治疗期间抑制肿瘤细胞的凋亡增加肿瘤细胞的生存率。他们还发现了在人骨肉瘤细胞中，由于AMPK依赖性NF-κB信号通路上调存活蛋白的表达，导致CTGF/CCN2蛋白的表达，继而抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡作用，从而降低化疗效果，出现耐药现象[39]。Yang等[3]发现，高表达的CTGF/CCN2蛋白激活FAK/MEK/ERK生存信号通路，降低结直肠癌肿瘤细胞凋亡，增强了肿瘤细胞对5-FU治疗的耐药性。因此，下调CTGF/CCN2蛋白的表达可能使恶性肿瘤化疗治疗中出现的耐药现象得到改善。

4 小结与展望

学者们在许多类型的肿瘤细胞及细胞系中研究了CTGF/CCN2蛋白的表达及作用，其在肿瘤中的作用已经成为共识。CTGF/CCN2蛋白在不同的肿瘤类型中的作用不同，甚至相反。本综述主要概述CTGF/CCN2蛋白的结构与功能，在恶性肿瘤中的作用机制及与化疗耐药的关系。CTGF/CCN2蛋白与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，深入研究其作用机制对于癌症的靶向治疗提供新的方向。它在其他恶性肿瘤发生发展中的机制仍有待于进一步研究，使其更好的应用于临床。

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(收稿：2017-03-06)

Research progress of CTGF/CCN2 in the development and targeted therapy of malignant tumor

SUNYuqi，CHENXiuwei

Department of Gynecological Oncology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

The current incidence of malignant tumors is increasing.Although we have been exploring the mechanism of tumor development and its treatment，its efficacy is little.Malignant tumor development mechanism is very complex，and a variety of proteins and genes involved.Connective tissue growth factor(CTGF，also known as CCN2)is a secreted protein，a member of the CCN family，which plays a very important role in the development and progression of tumors.This article summarizes the structure and function of CTGF /CCN2 protein，the mechanism of action in the development of malignant tumors and the latest research progress in targeted therapy.

CTGF/CCN2 protein；Structural function；Malignancy；Targeted therapy

黑龙江省教育厅科学技术研究项目(12541400)；海燕科研基金(JJZD2017-04)；科技创新人才(2015RAXYJ054)

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院(哈尔滨 150081)

孙禹琪，女，(1990-)，硕士研究生，从事妇科肿瘤方面的研究。

陈秀玮，E-mail：chenxiuwei1023@163.com

R73

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.04.014