以出血为首发症状的原发性血小板增多症10例临床诊治体会

云雁　张冬霞　刘学文　韩轩茂

[摘要] 目的 探讨在临床工作中以出血为首发症状的原发性血小板增多症（ET）的临床表现及诊治体会。 方法 对我院2014年6月～2016年6月收治的10例主要以出血为首发症状的原发性血小板增多症患者的临床资料进行分析、总结，针对不同表现给予的不同治疗。 结果 10例ET患者治疗后血小板均较入院时明显下降，波动范围（290～899）×109/L，2例消化道出血患者血红蛋白恢复正常，急性出血症状均得到控制。随访6个月时10例患者血小板先后恢复正常。 结论 原发性血小板增多症容易合并血栓已被人们普遍认识且发病率较高，而出血虽也是此病的临床表现之一，但发病率低且报道较少，尤其对于短期急性出血所致失血性休克的报道更为罕见，所以快速明确病因积极的救治对疾病的预后尤为重要。

[关键词] 原发性血小板增多症；出血；首发症状

[中图分类号] R588.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）01-0068-03

原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）为多能造血干细胞克隆性疾病，是相对慢性骨髓增殖性疾病（myeloproliferative diseases，MPD）的一种，特征为骨髓中巨核细胞异常增生，血小板计数显著升高，主要临床表现为血栓形成和出血。血栓形成的ET文献报道较多，以出血为首发表现的ET易被临床医师忽视，导致针对性的治疗延迟至病情加重。本文对我科室近2年收治的10例以出血为首发症状的原发性血小板增多症患者的诊治进行总结并报道，旨在提醒临床医师关注以出血为首发表现的ET，使其能够得到及时的诊治。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年6月～2016年6月我院收治的10例ET患者，均符合2008年WHO诊断标准[1，2]。男6例，女4例，年龄35～78岁，中位年龄67岁。10例患者中有2例因间断少许鼻出血就诊，1例因反复眼底出血就诊，4例因间断牙龈渗血就诊，1例因牙龈渗血合并鼻出血就诊，2例消化道出血，均就诊于消化科后多次复查血小板（900～1506）×109/L后转入我科。

1.2 方法

检查项目包括：血常规、骨髓涂片及铁染色、骨髓活检病理、中性粒细胞碱性磷酸酶、凝血四项、D-二聚体、染色体核型、bcr/abl融合基因、JAK/V617F基因突变等。

2 结果

2.1 主要症状、体征及就诊原因

10例患者均以出血为首发症状就诊，出血程度轻重不等，上述2例间断鼻出血患者其中1例合并腔隙性脑梗死及陈旧性心梗，同时合并有头痛、乏力等非特异性症状；1例反复眼底出血就诊患者同时合并头晕、失眠；4例牙龈渗血患者中1例因拔牙后出血不止于我科就诊，另3例同时合并腹胀、皮肤瘙痒等非特异性症状；1例因牙龈渗血合并鼻出血就诊者，同时有头晕、乏力、腰背酸痛等非特异性症状；2例消化道出血患者中1例因大量血便合并头晕、乏力、心悸、面色苍白等贫血的症状及体征，另1例因呕血、乏力、腹胀曾经于外院考虑诊断不除外肝硬化后转入我科经反复询问病史、体征及辅助检查后排除肝硬化诊断，明确诊断为ET，上述所有10例患者均有不同程度脾大，以呕血为首发症状的患者同时合并有肝大。

2.2 实验室检查

10例患者PLT（690～1590）×109/L，中位PLT 790×109/L，WBC（5.8～11.6）×109/L，HGB（71～129）g/L；骨髓象：8例患者骨髓增生活跃，2例增生明显活跃，均以红系及巨核系增生为主，可见巨大或畸形血小板，血小板聚集成堆。铁染色提示8例患者外铁（+），内铁（+），2例患者外铁（-），内铁<15%。骨髓活检提示10例患者骨髓巨核细胞增生活跃，网状纤维正常。凝血四项提示10例患者凝血酶原时间均在正常范围，部分凝血活酶时间3例患者延长4～10 s，10例患者纖维蛋白原在正常范围，出血时间均在正常范围，9例患者D-二聚体正常，1例患者D-二聚体明显升高。10例患者VWF水平、Ⅷ因子测定均正常范围。染色体核型：10例患者无异常染色体核型。10例患者bcr/abl融合基因检测均阴性。7例患者检测到JAK/V617F基因突变。

2.3 治疗与转归

2例因消化道出血就诊的患者治疗先给予血细胞分离仪单采血小板2次后，血小板计数下降至（690～899）×109/L后给予羟基脲口服，并且同时给予止血、抑酸、保护胃黏膜，输注压积红细胞支持对症治疗，待患者出血症状消失时给予重组人α-干扰素，300万单位，隔日1次皮下注射，1个月后2例患者血小板数波动于（480～550）×109/L时停用羟基脲，单独予重组人α-干扰素维持治疗，患者血小板波动于（290～380×109/L），并且急性出血症状得到控制，血红蛋白恢复正常，目前随诊6个月，血小板计数正常范围。其余8例分别因间断鼻出血、牙龈出血、眼底出血及牙龈出血同时合并鼻出血就诊于眼科、口腔科、耳鼻喉科的患者在给予局部止血对症治疗后疗效欠佳后就诊于我科，早期给予羟基脲口服，待血小板下降至（500～690）×109/L时停用羟基脲，单独予重组人α-干扰素300万单位，隔日1次，皮下注射治疗3.5个月后血小板均明显下降，随诊6个月时，血小板计数均正常范围。后期给予重组人α-干扰素联合阿司匹林口服治疗，患者未再发生出血现象。

3 讨论

ET是一种与骨髓巨核细胞增多相关，而与红细胞或白细胞增多无关的，以外周血血小板增多为特征的骨髓增殖性疾病。ET诊断需符合血小板持续增多（≥600×109/L），且存在临床、病理和分子机制等依据，并排除真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）、慢性粒细胞白血病（CML）或继发性血小板增多症[3]。ET是由单个异常多能干细胞克隆性增殖引起，组织学检查和巨核细胞体外培养表明骨髓中存在巨核细胞祖细胞的异常扩增，患者骨髓和血液体外培养巨核细胞克隆形成单位比正常人或继发性血小板增多症对照明显增多导致巨核细胞数、平均巨核细胞容量均增高，血小板生成可达正常速率的15倍，血小板寿命大多正常，少数病例缩短可能脾脏破坏血小板所致。血小板数量增多导致高聚集性血栓形成已被人们普遍认识，出血的可能机制为血小板数量和功能异常所至，但在临床工作中易被忽视。

学者Van Genderen PJ等[4]发现血小板计数>1000×109/L时，血浆中VWF异常，大分子VWF聚合体缺乏出现类似血友病样的出血，当血小板降至1000×109/L以下时，VWF聚合体恢复，出血停止，但血栓形成风险持续存在。我国天津血研所438例ET分析，资料显示出血者占23.1%，血栓者占19.6%[5]。另有学者对231例ET回顾性研究的综合分析结果为诊断时血栓事件的发生率9%～84%，出血事件发生率4%～63%[6]，提示血栓及出血的发生率各报道不一。近年也有较多学者以个案报道血栓及出血表现为首发症状的ET，提示出血及血栓部位及发病情况均有所不同[7-9]。ET临床上主要表现为出血和血栓症状，出血症状大多较轻，血栓是本病患者的主要死亡原因，阿司匹林成为ET和PV用于预防血栓风险的首选药物，有研究证实低剂量的阿司匹林可以预防血栓的发生且不增加出血的风险。临床研究表明血小板数量显著增多（血小板>1000×109/L）是使用阿司匹林发生出血的主要危险因素，应避免使用阿司匹林治疗且有较多学者报道[10]。另外，因肾上腺素诱导的血小板聚集功能异常，导致血小板功能低下推测也是造成出血的原因之一[11]。曾有学者报道获得性血管性血友病也是血小板数量明显增多时出血的原因之一[12]，我科10例出血表现的ET患者中3例有凝血功能APTT延长，但均未超过10 s，故临床意义较小，且10例患者VWF水平正常范围，故也不考虑有上述因素存在。学者Vener报道[13]骨髓增殖性疾病患者可发生获得性FⅧ因子抑制物，该病常表现为自发血肿或瘀斑，轻微创伤后出现严重的肌肉出血，常见于血友病多次输注血浆后及自身免疫系统疾病，FⅧ活性减低及FⅧ抑制物的滴度增高可诊断本病，本组患者FⅧ活性正常，因单位条件有限无法行FⅧ抑制物的滴度，但也不考虑上述因素所致出血。而我科收治的2例均以消化道出血为首发表现，并曾于其他科室就诊时忽略血小板计数增高的ET患者，单独以止血、保肝治疗疗效差，且病情反复，转入我科后积极明确诊断、调整治疗，明确重点是早期迅速减低血小板的数量，故积极给予血细胞分离仪单采血小板。血细胞成分单采术现已广泛应用于血液系统肿瘤、神经系统及免疫系统疾病，其主要机制是通过细胞分离机的离心作用达到去除血液中某种过多成分的目的，在临床工作中是一种不可替代的急救措施[14]。消化道出血患者血小板多次复查均大于1500×109/L，并且出血凶险，故早期治疗上不适宜口服羟基脲及阿司匹林，选择血细胞分离仪血小板单采术在短期内快速降低血小板数值，防止出现反跳待消化道出血症状彻底消失后立即给予骨髓抑制剂羟基脲协同治疗，避免早期使用阿司匹林加重出血，后期给予重组人α-干扰素长期控制病情[15]。考虑到这2例患者有血小板数明显升高及出血量较多的高风险因素，后期未予阿司匹林治疗。其余8例以反复牙龈出血、鼻出血及眼底出血的患者早期治疗以骨髓抑制、控制血小板数为主，待血小板有所下降后给予重组α-干扰素抑制巨核细胞克隆分化，后期同时给予阿司匹林口服预防血栓发生。有回顾性研究表明抗血小板聚集药物与降低血细胞的药物合用可减少ET患者血栓的发生率且是安全的。

本病起病隐匿，且疾病进展缓慢，早期可无任何临床症状，或有头晕、头痛、乏力、肢体发麻、皮肤瘙痒、腹胀等非特异性表现，仅在做血常规时偶然发现，临床上血栓形成的报道较多，出血报道罕见。本组研究收集了主要以出血为首发表现的10例患者提示我们临床工作者应重视这一现象在临床中并不少见。以消化道出血为表现的患者病情凶险，且易发生失血性休克，所以针对原发病给予积极对症治疗利于早期控制病情对疾病预后改善尤为重要。

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（收稿日期：2016-11-30）