动脉粥样硬化相关炎性因子的研究进展

李立辉

[摘要] 心血管疾病是临床常见病，也是危害人类健康的重要疾病。越来越多的研究表明，炎性因子在心血管疾病中发挥了重要作用，粥样斑块形成的开始、过程和最终破裂均有炎性因子的参与。炎性因子可用于心血管疾病的预测、诊断、病情监测及预后。本文就近年来临床试验较多的炎性因子，如C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）、髓过氧化物酶（MPO）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、可溶性CD40配体（sCD40L）等，对其研究进展和临床应用展开讨论。

[关键词] 动脉粥样硬化；C-反应蛋白；脂蛋白相关磷脂酶A2；髓过氧化物酶；肿瘤坏死因子α

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）01-0157-05

《中国心血管病报告2015》指出，心血管病占居民疾病死亡人数的40%以上，成为威胁我国居民健康的头号杀手。在农村心血管病占居民疾病死亡的比例为44.60%，在城市為42.51%，每5例死亡者中就有2例死于心血管病。心血管病的危险因素很多，包括高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病、超重/肥胖、体力活动不足、不合理膳食、代谢综合征、大气污染等[1]。

近年来，生物标志物已成为心血管病领域研究的热点之一。国内外研究表明，炎性细胞和炎性因子在动脉粥样硬化的不同阶段发挥了关键作用，包括动脉粥样化的形成和发展，不稳定性斑块破裂，血栓形成及血管成形术后的再狭窄[2，3]。慢性炎症反应是心血管病的特征性表现，慢性感染可能会通过激活T细胞或者其他免疫应答影响现有的斑块，并导致斑块纤维帽的不稳定性[4]。临床中，通过检测动脉粥样硬化斑块易损性炎性因子，可评估健康人群的心血管疾病风险，也可为心血管疾病患者的诊疗及病情发展的预测提供一定的依据。现就传统和新型的炎性标志物在心血管疾病中的应用研究进行综述。

1 心血管炎性标志物

1.1 C-反应蛋白

C-反应蛋白（CRP）是一种急性时相反应蛋白，当机体受到组织损伤、感染或者其他炎症刺激时，其血浆CRP水平明显升高[5]。Ishikawa THK等[6]的研究发现，CRP参与了动脉粥样硬化的形成，其在斑块破裂、不稳定型心绞痛的发生及经皮冠状动脉介入治疗后发生再狭窄过程中均发挥了重要作用。Kamińska J等[7]对93例急性冠脉综合征（ACS）患者及健康人群的CRP水平进行检测，发现ACS患者CRP水平明显高于对照组。CRP可用于心血管疾病的短期预后，也可用于长期风险评估。有报道指出，CRP水平可作为ACS患者14 d内存活率的独立预测指标，正在接受药物治疗的心肌梗死患者，其死亡患者的CRP水平（1.3 mg/L）比存活患者高（0.72 mg/L）[8]。Lindahl B等[9]对917例不稳定型冠状动脉疾病患者的长期死亡数进行随机统计后显示，CRP水平是心血管病死亡率的独立预测因子。在这些患者群体中，CRP浓度分别在<2 mg/L、2～10 mg/L、>10 mg/L范围水平内，其死亡率分别为5.7%、7.8%、16.5%。

与普通CRP相比，超敏-CRP（hs-CRP）的检测采用了更为灵敏的检测技术，能检测出血液中的低浓度CRP水平[10]。美国社区动脉粥样硬化风险（ARIC）大规模人群研究发现，在随访的6年时间内，hs-CRP水平持续增高的人群发生冠心病、脑卒中、心衰及死亡的风险明显比低水平人群高[11]。hs-CRP与健康人心脑血管恶性事件发生的概率密切相关。2003年，美国心脏协会（AHA）和美国疾病控制预防中心（CDC）发表了一项关于炎症标志物与心血管疾病的指南，提出hs-CRP可用于心血管疾病的危险分层。hs-CRP<1.0 mg/L为低危，1.0～3.0 mg/L为中危，>3.0 mg/L为高危。但该检测仅适用于没有感染或者炎症反应的健康人群，如CRP>10 mg/L，需排除炎症干扰，可于2周后进行复检[12]。hs-CRP的检测可用于心血管疾病的预防管理，中危或者高危群体需进行进一步的检查或者服用心脏保护类药物[13]。测量血液中CRP浓度是一个简便、廉价、可重复进行的试验，临床上CRP可用于心血管疾病预后。未来其有望在健康体检中心普及，用于筛查心血管疾病高危人群。

1.2 白细胞介素

白细胞介素（IL）是一组由淋巴细胞、单核-巨噬细胞和其他非免疫细胞产生的介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。根据已报道的文献资料，IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、IL-18、IL-22、IL-27、IL-37参与了血管炎症及斑块的形成，对心血管疾病的诊断和预后具有一定临床意义[14-17]。这些细胞因子大部分可加速动脉粥样硬化进展，也有小部分具有双面性，同时具有促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的作用。在这些细胞因子中，IL-17、IL-22、IL-27、IL-37是近年来发现的与动脉粥样硬化相关的新型细胞因子家族。IL在动脉粥样硬化的形成及斑块不稳定性的具体作用机制还需进一步研究，在不久的将来，相信其可为心血管疾病的防治提供新的理论依据和临床治疗方法。

1.3 脂蛋白相关磷脂酶A2

脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2），又称血小板活化因子乙酰水解酶，由单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞合成和分泌，在动脉粥样硬化病变，尤其是易损斑块纤维帽破裂时，Lp-PLA2表达上调[18]。研究表明，大概2/3的分泌型Lp-PLA2与低密度脂蛋白（LDL）结合，其余1/3则与高密度脂蛋白（HDL）或极低密度脂蛋白（VLDL）结合。Lp-PLA2能水解LDL的氧化卵磷脂，生成促炎物质溶血卵磷脂（LysoPC）和氧化游离脂肪酸（oxFA）。这两种物质能促进单核细胞向巨噬细胞分化、诱导平滑肌细胞和巨噬细胞凋亡。LysoPC还能促使细胞内皮功能障碍，增加趋化因子及粘附因子的表达，使炎性细胞释放更多Lp-PLA2。通过这一系列炎症级联触发反应，加快动脉粥样硬化病变的进程[19，20]。2010年，脂蛋白相关磷脂酶A2研究协作组对32项前瞻性研究的荟萃分析表明，校正常规风险因素后，79036例包括无心血管疾病史、稳定性心血管疾病、急性心血管疾病患者中，Lp-PLA2水平对冠心病、缺血性中风、血管性死亡和非血管性死亡的风险比分别为1.11、1.14、1.13、1.10[21，22]。Garg PK等[23]对多种族人群的研究表明，Lp-PLA2可独立预测心血管事件发生的风险。

近几年，国外指南已明确提出Lp-PLA2可作为卒中或急性动脉粥样硬化高风险者的评估指标[24，25]。2015年10月份召开的第二十六届长城国际心脏病学会议上，《脂蛋白相关磷脂酶A2临床应用中国专家建议》发布，提出临床上推荐测定Lp-PLA2质量来反映Lp-PLA2水平，随着Lp-PLA2水平升高，心脑血管疾病风险增加，尤其是老年人和无症状的动脉粥样硬化疾病人群[22]。Lp-PLA2是一种新兴的、国际上普遍认可的心血管炎症标志物。Lp-PLA2可反映粥样斑块的严重程度，是心脑血管疾病患者风险管理的有力工具，其可与多种传统风险因子联合用于优化患者心血管疾病风险评估。

1.4 髓过氧化物酶

髓过氧化物酶（MPO）是一种由活化的中性粒细胞、单核细胞以及某些组织的巨噬细胞释放的血红素蛋白酶。MPO可氧化修饰LDL产生氧化低密度脂蛋白（OX-LDL），OX-LDL本身具有细胞毒作用，可引起血管内皮细胞损伤，促进单核细胞的聚集，并可导致巨噬细胞的泡沫化，而泡沫細胞则是动脉粥样硬化的早期标志物[26]。MPO也可通过氧化载脂蛋白AI（apoAI），使HDL发生功能性障碍。正常情况下，HDL可逆向转运胆固醇，促进血液中沉积的胆固醇的排泄。一旦apoAI被氧化不能正常结合相关转运体，HDL逆向转运胆固醇功能即受到抑制。而胆固醇在细胞的过度沉积可加速泡沫细胞的形成，促进动脉粥样硬化的形成[27]。此外，MPO参与心血管疾病发生发展的机制还与斑块纤维帽的降解、一氧化氮的消耗等有关[28]。

对急诊科胸痛患者的前瞻性研究表明，对于肌钙蛋白T预后良好的患者，MPO水平可预测其住院期间发生心肌梗死的危险[29]。相对于其他心血管炎性因子，MPO能更准确地预测急性心肌梗死患者短期内死亡或者罹患心衰的可能性[30]。另一项ACS患者病情跟踪的研究发现，在6个月内发生心血管事件的患者其MPO水平明显增高[31]。MPO还可用于健康人未来几年发生冠状动脉疾病（CAD）的风险评估，Meuwese MC等[32]检测了3375例健康人的MPO基线水平，随后8年，1138例患CAD，2237例未患CAD，且患病组MPO基线水平明显高于未患病组。MPO可通过多种途径促进动脉粥样硬化的发展，引起斑块的不稳定性及破裂，是ACS患者发生不良心血管事件的新兴标志物。随着对其致病机制的深入研究，MPO有望作为治疗靶点，为心血管疾病的治疗方案提供新思路。

1.5 血清淀粉样蛋白A

血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种急性相蛋白，主要由肝细胞产生。作为一种载脂蛋白，SAA可与高密度脂蛋白和低密度脂蛋白结合，参与胆固醇代谢，增加脂质与巨噬细胞的亲和力。SAA不仅是一种炎症标志物，也是一种致炎物质，其能上调内皮及单核-巨噬细胞系中的IL-1、IL-6、IL-23、TNF-α等炎性因子的表达，从而加速动脉粥样硬化的发生[33-35]。

SAA参与了心血管事件的发生过程，可用于评估冠状动脉疾病的危险程度。在芬兰的大规模人群研究中发现，冠心病患者SAA水平较正常者明显升高，且降血脂治疗可降低患者SAA水平[34]。Pekka等[36]的研究也表明，中老年冠心病患者的SAA水平明显比对照组高，且其浓度和疾病严重水平呈正相关。另外，对705例罹患心肌缺血的妇女的病情研究发现，SAA水平与冠心病发生相关联，并可作为3年内发生心血管疾病的强有力的预警因子[37]。作为一种炎症反应物，SAA与其他心血管炎性因子的临床意义基本相同。SAA在动脉粥样硬化的过程中发挥了一定作用，但其与粥样斑块形成的关系尚需进一步研究。

1.6 肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子α（TNF-α）参与了血管炎症反应的过程，其在动脉粥样硬化组织的内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞中均有表达[38]。以小鼠为实验对象的研究表明，服用艾塞那肽（降糖药）可抑制TNF-α的诱导作用，减少心肌细胞凋亡[39]。研究发现，TNF-α可通过多种途径导致血管内皮细胞的损伤，如上调内皮细胞中血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达，VCAM-1可使单核细胞粘附在内皮细胞上，并从血管内膜移动到中层，进一步释放TNF-α及其他炎性因子，以此形成一个正反馈环，加快斑块的形成[40]。

动脉粥样硬化患者斑块内TNF-α水平明显比无症状患者高，且与动脉粥样硬化程度相关[41]。TNF-α可用于复发心血管疾病的风险评估，研究者选取272例发生过冠状动脉疾病的患者为实验组，以及相同数量、年龄、性别的健康者为对照组，在疾病发生后的8、9个月左右，检测两组患者的TNF-α水平。结果显示，实验组TNF-α浓度明显比对照组高（2.84/2.57 pg/mL），而实验组中TNF-α浓度大于4.17 pg/mL的患者复发心血管疾病的危险是其他人的3倍[38]。TNF-α在不稳定性斑块中表达升高，检测TNF-α有助于临床医生预测心血管恶性事件的发生，为早期干预并制定合适的治疗方案提供理论依据。

1.7 可溶性CD40配体

CD40和CD40配体（CD40L）是一对互补的肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子受体，均属于TNF超家族成员。D40/CD40L主要在T淋巴细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞及单核/巨噬细胞中表达。CD40/CD40L配体和受体间的相互作用可增强多种促动脉粥样硬化分子的表达，如粘附因子、各种趋化因子、细胞因子、生长因子及基质金属蛋白酶等。CD40/CD40L还可促进凝血因子的表达，抑制血栓调节蛋白的功能。其不仅参与了动脉粥样硬化的形成，更与斑块的不稳定性、血栓的形成有密切关系[42]。

Esther等[43]通过向小鼠身上注射抗-CD40L抗体以阻断CD40/CD40L的信号通路，结果发现其动脉粥样硬化斑块面积显著减小，斑块内脂质含量明显降低，胶原含量明显升高，斑块稳定性明显增强。阻断CD40/CD40L信号通路可有效降低小鼠发生心肌梗死的危险，此方法有望用于人类冠状动脉疾病的临床治疗[44]。在1088例急性冠脉综合征患者的研究中发现，可溶性CD40配体（sCD40L）浓度大于5 g/L的患者6个月后发生心血管疾病的风险明显增高，而服用阿昔单抗可有效预防心血管恶性事件的发生。但在低浓度sCD40L患者中，药物预防作用并不明显[45]。此外，研究发现，在健康人中高浓度sCD40L水平与未来发生心血管事件的概率相关联，sCD40L可用于心血管疾病的风险评估[46]。sCD40L在冠心病的防治中具有重要作用，此外，CD40/CD40L信号通路还可为冠心病药物治疗靶点提供新思路。

1.8 其他炎性因子

炎性反應贯穿血管病变的整个过程，包括泡沫细胞的形成、动脉粥样化、纤维斑块的形成及斑块的破裂[19]。根据Pub Med数据库上的检索结果，已报道的心血管炎症标志物有46种[47]，可分为细胞因子/炎症、白细胞/血小板/内皮、凝血/纤溶三大类。除了上文提到的炎性因子外，肿瘤坏死因子α受体1和2、细胞间粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1、P-选择素、E-选择素、单核细胞趋化蛋白-1、WBC、凝血因子、血浆纤维蛋白原等炎症标志物也是近年来研究的热点[48，49]。 2 小结

随着现代医学的快速发展，人们逐渐认识到炎症反应与动脉粥样硬化的相关性。炎性标志物可用于心血管疾病患者的病情诊断、监测及预后，也可用于健康人发生心血管事件的预警。同时，抗动脉粥样硬化的抗炎治疗也成为新的治疗靶点，针对炎症反应通路以改变动脉粥样硬化斑块稳定性，以及通过特异性抗体进行免疫治疗的研究已取得初步成果。随着对动脉粥样硬化发生机制的深入研究，炎性标志物在心血管疾病的临床应用中将发挥更大作用。

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（收稿日期：2016-10-08）