胃间质瘤内镜下黏膜剥离术后出血的危险因素分析

杨厚涞，王琦，孙华文，王秋爽，孙科明

（武汉大学人民医院 胃肠外一科，湖北 武汉 430060）

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是人类消化道中最常见的间充质肿瘤[1]，被认为源于Cajal或其前体的间质细胞[2]。GIST可以出现在胃肠道管壁的任何地方，但在胃中尤其常见（60%～70%）[3-4]。存在于胃的称为胃的GIST，一般简称为胃间质瘤。在过去，开放手术或腹腔镜楔形切除术用来治疗胃间质瘤[5-6]。然而，内窥镜技术的快速发展提供了另一种新的治疗方法。90年代，日本将内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）应用于临床，逐步替代内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal dissection，EMR）用于治疗一些消化道病变。较EMR而言，ESD可对＞2 cm的消化道黏膜及黏膜下层的病灶或者溃疡型病灶进行黏膜下剥离，获得完整的组织学标本，从而准确评估病灶切缘是否有肿瘤浸润，有利于后续治疗方案的制定[7-9]。ESD的并发症主要是出血和穿孔[10]。术中出血比较常见，可以通过电凝、钛夹夹闭血管等方法成功止血[11]。研究[11-17]认为，ESD术后出血率为1.8%～8.2%；Takizawa等[18]研究报道预防性凝固创面可见血管可以有效降低术后出血率，但术后出血率仍为3.1%。所以ESD术后出血的危险因素仍需要进一步研究。ESD术后出血的危险因素，目前国内外报道结果不尽一致，尚无相关危险因素的一致结论[11,14,19-21]，且国内外对胃间质瘤ESD术后出血的危险因素研究较少。因此，本研究旨在探讨胃间质瘤ESD术后出血的危险因素，为良好预防胃间质瘤ESD术后出血提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集武汉大学人民医院2011年2月—2017年5月胃间质瘤经ESD治疗患者相应的临床病历资料、内镜资料以及病理资料。排除标准：⑴ 资料不全的患者；⑵ 未顺利完成ESD治疗的患者；⑶ 瘤体个数≥2的患者；⑷ 有肿瘤转移的患者。

1.2 器材物品准备

电子胃镜（G I F-H 2 6 0 Z，G I F-H 2 6 0 J Olympus，Japan），Olympus公司的ESG100、PSD-60高频电源设备，EVIS 260主机，含NBI功能及副注水系统，圆筒形透明帽和ST帽，钩形刀（hook knife），KD-611L IT刀、针形切开刀（needle knife）、NM-4L-1注射针、FD-410LR热活检钳、ERBE ICC200高频电刀，Olympus金属钛夹、电凝止血钳、靛胭脂、复方碘液、10%甘油和5%果糖混合的甘油果糖溶液等。

1.3 操作方法

术前常规禁食12 h，禁水6 h。气管插管全麻麻醉成功后，患者取左侧卧位，自患者口腔顺利置入胃镜。探查并找到病灶。于病灶边缘0.5 cm处电凝标记切除范围。病灶黏膜下注射甘油果糖溶液。沿标记点外缘应用针形切开刀及IT刀切开周围全部黏膜。剥离器械沿黏膜下层剥离病变。剥离的肿瘤取出后测量大小、拍照，福尔马林固定后送病理学检查。

124例患者经ESD治疗后均行胃肠持续减压，根据引流胃液量、胃液颜色及患者恢复情况酌情拔除胃管，卧床休息，抑酸护胃，营养支持等对症治疗。术后第1天复查血常规等。对于术后胃管引流出血性液体较多、呕血、黑便及便血者立即急诊胃镜检查。术后出现腹痛加重，腹部出现压痛及反跳痛者复查腹部立位X线，发现腹腔游离气体，立即行手术修补穿孔。

1.4 资料收集

收集患者的临床、内镜、病理资料，统计患者的性别、年龄、超声胃镜诊断、瘤体最大直径、肿瘤部位、肿瘤来源、瘤体个数、淋巴结转移、瘤体生长方式、手术持续时间、术后腹痛持续时间，是否合并糖尿病、高血压、肝硬化、冠心病、陈旧性脑梗塞、肾功能不全、房颤基础疾病病史等。

1.5 统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，胃间质瘤ESD术后出血相关危险因素的分析采用单因素及多因素非条件Logistic回归分析，OR＞1、P＜0.05为危险因素。

2 结 果

2.1 一般情况

124例患者，男5 1例，女7 3例；年龄（53.532±10.358）岁，年龄范围29～79岁；病灶均为单发，无肿瘤转移；瘤体最大直径（1.262±0.576）cm，直径范围0.5～2.5 cm。合并高血压病11例，糖尿病13例，肝硬化4例，冠心病8例，陈旧性脑梗塞3例，肾功能不全2例，房颤5例，无妊娠患者。手术持续时间（38.484±9.507）min，范围24～61 min；术后腹痛持续时间（3.3 1 5±1.03 9）d，范围2～6 d。病灶位于贲门3例，胃底8 1例，胃体3 2例，胃窦7例；外生性生长2例，内生性生长120例，混合性生长2例；瘤体来源于黏膜层2例，黏膜下层120例，肌层2例。

2.2 胃间质瘤ESD术后出血的危险因素

纳入研究的124例患者，有10例（8.06%）发生ESD术后出血。单因素Logistic回归分析结果表明，胃间质瘤ESD术后出血与肝硬化、冠心病、陈旧性脑梗塞、房颤病史有关（OR＞1，P＜0.05），而与患者的性别、年龄、病变部位、瘤体大小、瘤体生长方式、手术操作时间、术后腹痛持续时间、肿瘤来源无关（均P＞0.05）（表1）。进一步行多因素Logistic回归分析表明，肝硬化、冠心病、陈旧性脑梗塞、房颤病史是胃间质瘤ESD术后出血的独立危险因素（OR＞1，P＜0.05）（表2）。

表1 胃间质瘤ESD术后出血的危险因素单因素Logistic回归分析Table 1 Univariate Logistic regression analysis of risk factors for hemorrhage after ESD for gastric GIST

表2 胃间质瘤ESD术后出血的危险因素多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for hemorrhage after ESD for gastric GIST

3 讨 论

随着内镜技术的发展，很多过去由外科手术治疗的胃肠道肿瘤可以通过内镜切除。对于大多数消化道肿瘤如无转移的早期胃癌、GIST等均可行ESD治疗，且其治疗效果与外科手术相当[22]。已有研究[11-17]报道ESD术后出血率为1.8%～8.2%，本研究胃间质瘤ESD术后出血率为8.06%，与文献报道大体相似。Kim等[23]认为ESD术后出血的唯一危险因素是病灶大小。Mannen等[12]和Okada等[14]也提出大的病灶是ESD术后出血的危险因素。本研究无论从单因素回归分析还是从多因素回归分析，结果提示病灶大小与胃间质瘤ESD术后迟发性出血相关性无统计学意义（P＞0.05），原因可能是本研究中胃间质瘤经ESD治疗的患者肿瘤直径均≤2.5 cm。这与Park等[24]的观点相似，他们认为，病灶＞40 mm是ESD术后出血的危险因素。

Akasaka等[21]对一个大样本进行多因素回归分析，认为操作时间是胃ESD术后出血的独立危险因素。Toyokawa等[20]研究认为术后出血的主要危险因素是操作时间和年龄＞80岁。他们认为：操作时间长可能会导致形成溃疡和其他不良反应；年纪大的患者易伴发基础病及机体基础情况较差。本研究经Logistic回归检验，结果提示，手术操作时间不是ESD术后出血的独立危险因素（P＞0.05）。原因可能是胃间质瘤包膜较完整，且本研究中瘤体直径均≤2.5 cm，因此所需手术操作时间较短。

Miyahara等[25]研究发现位于远端胃的病灶是ESD术后出血的危险因素。而 Park等[24]则认为位于近端胃的病灶是ESD术后出血的危险因素。Yoon等[26]研究认为位于近端胃的病灶和胃后壁的病灶ESD操作所需时间延长。Chung等[27]认为位于近端胃的病灶，在ESD操作时，电刀难以完全到达粘膜下层及病灶基底，因此电刀不能按原计划控制切除方向和深度。另外，胃上部血管较下部血管直径粗，而且数量多[28-29]。本研究结果提示病变部位不是ESD术后出血的独立危险因素（P＞0.05），可能的原因是本研究中胃间质瘤的好发部位刚好与易出血部位重合（都是近端胃）。

本研究结果显示，肝硬化、冠心病、陈旧性脑梗塞、房颤病史与胃间质瘤ESD术后出血明显有关（OR＞1，P＜0.05）。这可能的原因是这类基础疾病本身及这类疾病的治疗影响了凝血、止血功能，长期的抗凝、抗血小板治疗增加了胃间质瘤ESD术后出血的危险。Cho等[30]研究发现持续使用抗凝药会增加ESD术后出血的风险。Ojiam等[31]也报道了ESD术后出血率为3.9%，主要与抗凝药、血液透析、抗血小板药及降压药的使用相关。遗憾的是，本研究没有分析抗凝药、抗血小板药的应用对胃间质瘤ESD术后出血的影响。因此，笔者后续将进一步研究抗凝药、抗血小板药的应用对胃间质瘤ESD术后出血的影响。

此外，术者的操作经验也是促使胃间质瘤ESD术后出血发生的危险因素之一[32]，理应考虑到研究分析当中；由于我院消化内镜中心所有ESD操作均由几位经验丰富的内镜操作医师完成，ESD顺利完成量均超过百例，组间无明显差异，因此也未作为研究因素进行分析。

综上所述，肝硬化、冠心病、陈旧性脑梗塞、房颤病史为胃间质瘤ESD术后出血的危险因素，所以对于该类患者术中与术后应给予重视。ESD操作难度大，手术时间长等出血风险较大的患者，应该加强术后管理，降低术后出血率。同时应该优化术前评估、术前准备以降低术后出血率。因为本研究属于回顾性研究，存在一定的局限性，所以尚需进一步研究其他相关因素。

[1]Oppelt PJ,Hirbe AC,Van Tine BA.Gastrointestinal stromal tumors (GISTs):point mutations matter in management,a review[J].J Gastrointest Oncol,2017,8(3):466–473.doi:10.21037/jgo.2016.09.15.

[2]Belinsky MG,Cai KQ,Zhou Y,et al.Succinate dehydrogenase deficiency in a PDGFRA mutated GIST[J].BMC Cancer,2017,17(1):512.doi:10.1186/s12885–017–3499–7.

[3]Bertolini V,Chiaravalli AM,Klersy C,et al.Gastrointestinal stromal tumors--frequency,malignancy,and new prognostic factors:the experience of a single institution[J].Pathol Res Pract,2008,204(4):219–233.doi:10.1016/j.prp.2007.12.005.

[4]Yu C,Liao G,Fan C,et al.Long-term outcomes of endoscopic resection of gastric GISTs[J].Surg Endosc,2017,doi:10.1007/s00464–017–5557–2.[Epub ahead of print]

[5]Otani Y,Furukawa T,Yoshida M,et al.Operative indications for relatively small (2–5 cm) gastrointestinal stromal tumor of the stomach based on analysis of 60 operated cases[J].Surgery,2006,139(4):484–492.

[6]Niimi K,Ishibashi R,Mitsui T,et al.Laparoscopic and endoscopic cooperative surgery for gastrointestinal tumor[J].Ann Transl Med,2017,5(8):187.doi:10.21037/atm.2017.03.35.

[7]Gotoda T,Ho KY,Soetikno R,et al.Gastric ESD:current status and future directions of devices and training [J].Gastrointest Endosc Clin N Am,2014,24(2):213–233.doi:10.1016/j.giec.2013.11.009.

[8]He L,Deng T,Luo H.Efficacy and safety of endoscopic resection therapies for rectal carcinoid tumors:a meta-analysis[J].Yonsei Med J,2015,56(1):72–81.doi:10.3349/ymj.2015.56.1.72.

[9]Facciorusso A,Antonino M,Di Maso M,et al.Endoscopic submucosal dissection vs endoscopic mucosal resection for early gastric cancer:A meta-analysis[J].World J Gastrointest Endosc,2014,6(11):555–563.doi:10.4253/wjge.v6.i11.555.

[10]Lian J,Chen S,Zhang Y,et al.A meta-analysis of endoscopic submucosal dissection and EMR for early gastric cancer[J].Gastrointest Endosc,2012,76(4):763–770.doi:10.1016/j.gie.2012.06.014.

[11]Jang JS,Choi SR,Graham DY,et al.Risk factors for immediate and delayed bleeding associated with endoscopic submucosal dissection of gastric neoplastic lesions[J].Scand J Gastroenterol,2009,44(11):1370–1376.doi:10.3109/00365520903194609.

[12]Mannen K,Tsunada S,Hara M,et al.Risk factors for complications of endoscopic submucosal dissection in gastric tumors:analysis of 478 lesions[J].J Gastroenterol,2010,45(1):30–36.doi:10.1007/s00535–009–0137–4.

[13]Jeon SW,Jung MK,Cho CM,et al.Predictors of immediate bleeding during endoscopic submucosal dissection in gastric lesions[J].Surg Endosc,2009,23(9):1974–1979.doi:10.1007/s00464–008–9988–7.

[14]Okada K,Yamamoto Y,Kasuga A,et al.Risk factors for delayed bleeding after endoscopic submucosal dissection for gastric neoplasm[J].Surg Endosc,2011,25(1):98–107.doi:10.1007/s00464–010–1137–4.

[15]Goto O,Fujishiro M,Kodashima S,et al.A second-look endoscopy after endoscopic submucosal dissection for gastric epithelial neoplasm may be unnecessary:a retrospective analysis of postendoscopic submucosal dissection bleeding[J].Gastrointest Endosc,2010,71(2):241–248.doi:10.1016/j.gie.2009.08.030.

[16]Okano A,Hajiro K,Takakuwa H,et al.Predictors of bleeding after endoscopic mucosal resection of gastric tumors[J].Gastrointest Endosc,2003,57(6):687–690.

[17]Uedo N,Takeuchi Y,Yamada T,et al.Effect of a proton pump inhibitor or an H2-receptor antagonist on prevention of bleeding from ulcer after endoscopic submucosal dissection of early gastric cancer:a prospective randomized controlled trial[J].Am J Gastroenterol,2007,102(8):1610–1616.

[18]Takizawa K,Oda I,Gotoda T,et al.Routine coagulation of visible vessels may prevent delayed bleeding after endoscopic submucosal dissection--an analysis of risk factors[J].Endoscopy,2008,40(3):179–183.doi:10.1055/s–2007–995530.

[19]Oda I,Suzuki H,Nonaka S,et al.Complications of gastric endoscopic submucosal dissection[J].Dig Endosc,2013,25(Suppl 1):71–78.doi:10.1111/j.1443–1661.2012.01376.x.

[20]Toyokawa T,Inaba T,Omote S,et al.Risk factors for perforation and delayed bleeding associated with endoscopic submucosal dissection for early gastric neoplasms:analysis of 1123 lesions[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(5):907–912.doi:10.1111/j.1440–1746.2011.07039.x.

[21]Akasaka T,Nishida T,Tsutsui S,et al.Short-term outcomes of endoscopic submucosal dissection (ESD) for early gastric neoplasm:multicenter survey by osaka university ESD study group[J].Dig Endosc,2011,23(1):73–77.doi:10.1111/j.1443–1661.2010.01062.x.

[22]Kakushima N,Fujishiro M.Endoscopic submucosal dissection for gastrointestinal neoplasms[J].World J Gastroenterol,2008,14(19):2962–2967.

[23]Kim ER,Kim JH,Kang KJ,et al.Is a second-look endoscopy necessary after endoscopic submucosal dissection for gastric neoplasm?[J].Gut Liver,2015,9(1):52–58.doi:10.5009/gnl13422.

[24]Park CH,Park JC,Lee H,et al.Second-look endoscopy after gastric endoscopic submucosal dissection for reducing delayed postoperative bleeding[J].Gut Liver,2015,9(1):43–51.doi:10.5009/gnl13252.

[25]Miyahara K,Iwakiri R,Shimoda R,et al.Perforation and postoperative bleeding of endoscopic submucosal dissection in gastric tumors:analysis of 1190 lesions in low- and high-volume centers in Saga,Japan[J].Digestion,2012,86(3):273–280.doi:10.1159/000341422.

[26]Yoon JY,Shim CN,Chung SH,et al.Impact of tumor location on clinical outcomes of gastric endoscopic submucosal dissection[J].World J Gastroenterol,2014,20(26):8631–8637.doi:10.3748/wjg.v20.i26.8631.

[27]Chung IK,Lee JH,Lee SH,et al.Therapeutic outcomes in 1000 cases of endoscopic submucosal dissection for early gastric neoplasms:Korean ESD Study Group multicenter study[J].Gastrointest Endosc,2009,69(7):1228–1235.doi:10.1016/j.gie.2008.09.027.

[28]Oda I,Gotoda T,Hamanaka H,et al.Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer:Technical feasibility,operation time and complications from a large consecutive series[J].Digestive Endoscopy,2005,17(1):54–58.doi:10.1111/j.1443–1661.2005.00459.x.

[29]Takahashi F,Yoshitake N,Akima T,et al.A second-look endoscopy may not reduce the bleeding after endoscopic submucosal dissection for gastric epithelial neoplasm[J].BMC Gastroenterol,2014,14:152.doi:10.1186/1471–230X–14–152.

[30]Cho SJ,Choi IJ,Kim CG,et al.Aspirin use and bleeding risk after endoscopic submucosal dissection in patients with gastric neoplasms[J].Endoscopy,2012,44(2):114–121.doi:10.1055/s–0031–1291459.

[31]Ojima T,Takifuji K,Nakamura M,et al.Complications of Endoscopic Submucosal Dissection for Gastric Noninvasive Neoplasia:An Analysis of 647 Lesions[J].Surg Laparosc Endosc Percutan Tech,2014,24(4):370–374.doi:10.1097/SLE.0b013e318290132e.

[32]Imagawa A,Okada H,Kawahara Y,et al.Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer:results and degrees of technical difficulty as well as success[J].Endoscopy,2006,38(10):987–990.