吉兰-巴雷综合征发病机制及治疗研究进展

周彦慧

山西省眼科医院内科 太原 030002

吉兰-巴雷综合征发病机制及治疗研究进展

周彦慧

山西省眼科医院内科 太原 030002

吉兰-巴雷综合征；病因；治疗

吉兰-巴雷综合征(GBS)即急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP)、急性免疫介导性多发性神经炎(acute immunemediated polyneuritis)，是目前导致全身性瘫痪较常见的疾病，是一种病情进展迅速而大多可恢复的运动神经病，主要病理学特征为周围神经系统广泛的炎症性髓鞘脱失。临床主要表现为急性、感染性、根性痛、对称性、弛缓性肢体瘫痪、脑神经瘫痪、腱反射减弱或消失、呼吸肌麻痹。脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象。神经电生理显示周围神经感觉、运动传导速度减慢。任何年龄均可发病，但以儿童、青少年及中年多见，男性发病率略高于女性。

1 病因

目前，病因及病理生理仍不十分清楚，但多数认为是感染引起的细胞和体液免疫机制介导的自身免疫性疾病，病理改变的部位在脊神经根、神经节和周围神经。病理改变包括淋巴细胞的浸润、神经纤维节段性脱髓鞘和轴突变性[1-2]。

1．1 感染 60%～70%的GBS病前6周内有前驱感染史。(1)空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni，CJ)是当前GBS最常见的前驱感染病原体。CJ为有鞭毛、微需氧、无芽孢的革兰弯曲短杆菌，肠道是最易侵袭的部位。大量研究表明，鞭毛、外膜蛋白、脂多糖、荚膜多糖等在该菌附着和定植于宿主肠道起重要的作用。且CJ某些菌株存在神经节苷脂样的物质，由此机体为了防御CJ所启动的抗体不仅攻击了CJ，同时损害了自身的周围神经，可引起神经节苷脂抗体介导的轴索型GBS，发病与季节相关，病情重，预后不佳[3-4]。(2)肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP)是一种无细胞壁的原核细胞微生物。其致病主要通过特殊的顶端结构接触宿主，微管吸取细胞内的营养，同时释放过氧化氢酶、核酸酶引起细胞的溶解及坏死。用免疫抑制剂治疗的试验研究过程中发现，与感染MP无神经系统症状的患者相比，感染MP的GBS患者抗GaIC抗体反应明显升高[5]。其发病可引起神经节苷脂抗体介导的运动轴索型GBS[6]。(3)人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)是一种逆转录病毒，属逆转录病毒科慢病毒亚科。病毒呈球形，直径100～200 nm，内部圆锥状核心内含有病毒分子和逆转录酶，外部由双层脂质蛋白膜包裹。CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞，这类细胞主要有T4淋巴细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞等。当大量的CD4+T淋巴细胞遭受HIV攻击后，细胞破坏和功能异常使受侵者在病毒感染早期患AIDP。在伴或不伴感染的患者中发现抗EB病毒和巨细胞病毒(CMV)抗体增加，因此，活动型病毒感染可引起AIDP，所以，AIDP是由病毒感染后发病，但主要是通过免疫机制所致[1，7]。(4)其他：风疹病毒、带状庖疹病毒、幽门螺杆菌可引起GBS。

1．2 乙肝表面抗原(HBSAg) 在乙肝表面抗原阳性的免疫荧光标记中表明，乙型肝炎表面的免疫复合物可能与GBS的病因及慢性复发性多发性神经病相关[8]。分子模拟学说表明，乙型肝炎表面抗原和周围神经髓鞘成分的氨基酸序列中有一段完全相等，所以推理感染了乙型肝炎表面抗原的患者，机体对其共同多肽产生免疫应答可引起AIDP。

1．3 疫苗接种 近期报道少数患者在接种H1N1疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗等后引起GBS[9-10]。然而，GBS是由接种疫苗还是不合理使用药物所致，至今尚无明确的报道。

1．4 其他 外伤、器官移植、人类白细胞抗原(HLA)等可能是引起GBS的病因。

2 分型及发病机制

目前，分型标准及发病机制尚无统一标准。根据病理生理、神经电生理、临床表现以及结合Asbury及van der Meche等[11-12]报告对分型作一介绍。

2．1 运动及感觉纤维均受累 急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病是CD4 T细胞、巨噬细胞介导的自身免疫性疾病。显著的病理改变为神经周围大量炎细胞浸润以及周围神经纤维节段性脱髓鞘，轴索尚完整，但病情严重时可继发轴索损伤。临床中最常见，其前期的感染源可能与EBV、HIV、CMV、HBSAg等相关。试验研究表明，CMV易感染年轻患者(约32岁)，发病早期易并发呼吸肌麻痹、脑神经严重损伤[13]。发病机制为CD4淋巴细胞识别巨噬细胞，经主要组织相容性抗原，激活的淋巴细胞通过细胞毒性及细胞因子使血脑屏障破坏。肌电图及神经电图可见，F波潜伏期延长，运动神经传导速度(MCV)减慢。亚型包括：(1)周围神经型：主要损害脊神经，呈四肢对称性迟缓性瘫痪，严重时出现呼吸肌麻痹；(2)脑神经型：主要损害多对脑神经，其中以双侧面神经、舌咽神经、迷走神经最常见，可伴轻微肢体无力；(3)脊髓脑干周围神经型：除以上表现外，尚有脊髓和脑感受累的表现，如膀胱、直肠功能障碍。

急性运动-感觉轴索神经病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)不足10%，病情重，运动、感觉纤维同时受累伴轴索变性坏死，多在1周内达高峰，预后差，留有后遗症。具体发病机制及病理改变同AMAN。

2．2 仅运动神经受累 急性运动轴索神经病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)前期感染源最主要是CJ。病理改变早期可逆，晚期轴索变性坏死，以体液免疫为主。血清中可见IgG、IgM、补体沉积在神经郎飞节间的轴膜上，随后出现节旁髓鞘扭曲，并由于巨噬细胞浸润而产生轴索与髓鞘的分离。电生理检查显示，复合肌肉运动电位(CMAP)波幅下降，F波及MCV正常[14-15]。亚洲国家50%～60%的GBS为纯运动型AMAN，发病急，迅速出现四肢瘫痪、肌肉萎缩、呼吸肌麻痹等，病情较轻者一般可恢复。

急性运动脱髓鞘神经病(acute motor demyelinating neuropathy，AMDN)属于GBS的一种特殊类型。据文献报道其发病与CJ感染相关，病理检查存在轴索损伤，电生理示持续CMAP波幅下降，传导阻滞[16]。

2．3 Miller-Fisher综合征(MFS) 不仅在第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对脑神经的节旁区，且在后根神经节和小脑的分子层均可检出GQ1b及GT1a抗体。发病率约5%，典型临床表现为双侧眼外肌麻痹、对称性小脑共济失调、腱反射消失。电生理表明，周围神经传导速度正常，预后良好，大多可恢复[17]。

3 治疗评价

3．1 对症治疗 25%～33%的患者病情严重需心电监护和机械通气，尤其有自主神经功能紊乱者及Hughes[18]评分>3分者需ICU治疗监护。见表1。延髓支配肌肉麻痹者伴饮水呛咳、呼吸困难或严重的肺部感染以尽早气管切开，保持呼吸道通畅。同时，需给予鼻饲营养注意补充维生素、能量、防止电解质紊乱。但当病人突然呼吸停止时应立即气管插管，待病情稳定后再行气管切开。

表1 Hughes 关于GBS 患者肌力的评分标准

3．2 免疫治疗 血浆置换(PE)大量随机对照试验研究表明，GBS患者经PE治疗4周后，肌力完全恢复的机会是未经PE治疗患者的1.24倍；1 a内进行4次PE治疗与2次PE治疗相比，二者肌力恢复的相对比值比为1.35；而进行6次与4次PE治疗，效果无明显差别[19]。每次血浆置换量为50 mL/(kg·d)，以5%的白蛋白置换。PE的主要作用机制：快速清除抗原、抗体、免疫复合物等致病因子以及炎症介质。不良反应为低血压、出血、感染。弊端为费用高、设备昂贵。有心功能不全、严重感染、凝血功能障碍者禁忌使用。与单独血浆置换疗效相比，联合IVIG治疗效果不明显，所以不建议两者联合使用。

静脉注射免疫球蛋白(IVIG)是目前国际公认的治疗GBS有效的免疫治疗方法。多数推荐剂量为400 mg/(kg·d)，连用5 d，总剂量2 g/kg。主要机制为抑制抗体、补体，且中和自身的抗体，抑制细胞因子引起的炎症反应，阻断Fc受体介导的巨噬细胞的吞噬作用，直接抑制T细胞降低免疫应答。不良反应：感觉不适、肌通、急性肾功能不全、过敏、皮疹、发热等。对于IgA缺陷、免疫球蛋白过敏史患者禁用[20]。

肾上腺皮质激素：根据其作用机制推测主要用于急性进展期和慢性型患者，但其在治疗中是否有作用仍存在争议。对长期大剂量应用激素者应注意消化道溃疡、低钾、高血压、缺钙、体质量增加、骨股头坏死、水钠潴留等。

3．3 其他治疗 抗感染、止痛、心理安慰、功能锻炼等。

4 展望

人们对GBS的发病机制及治疗措施有所研究，但仍有部分患者治疗后留有后遗症。目前，研究的关键问题是：(1)依据不同的发病机制、GBS分型、病情严重程度采取不同的治疗措施；(2)类固醇激素能否联合IVIG治疗GBS；(3)治疗过程中从不同角度考虑治疗效果的利与弊。

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(收稿2016-10-26)

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