健康体检人群肿瘤标志物的异常状态：分子水平肿瘤早期筛查的临床意义

马 玉，马雅静，李旭哲，陈 江，阴慧慧，张文杰

健康体检人群肿瘤标志物的异常状态：分子水平肿瘤早期筛查的临床意义

马 玉1，2，马雅静3，李旭哲1，2，陈 江3，阴慧慧1，2，张文杰1，2

目的探讨健康体检人群中肿瘤标志物异常的分子水平亚健康状态。方法对参加健康体检的5 825例汉族患者进行8项肿瘤标志物检测。结果（1）肿瘤标志物异常者在男女之间有性别差异；（2）CA72-4水平异常者最多，高达16.05%；（3）CEA和 CYFRA21-1的异常者多分布为41～50岁年龄组。结论新疆地区汉族人群大样本调查发现8种肿瘤标志物水平均异常升高，其中 CA72-4和 CEA尤为明显。由于肿瘤标志物异常者多集中在41～50岁青壮年且无临床相关症状，因此提出分子水平亚健康概念以及分子水平肿瘤早期筛查策略。分子水平亚健康可能是肿瘤发病的早期预警信号，应引起重视。

肿瘤标志物；分子水平亚健康；分子水平肿瘤筛查；健康体检；公共卫生政策

随着我国经济快速发展，人们的工作和生活方式发生巨大变化。很多不良生活方式也逐渐渗透到快节奏的现代生活中，包括吸烟、酗酒、暴饮暴食等，对人类的生命与健康均产生巨大威胁。研究发现，不良生活方式是导致肿瘤、高血压、高血脂、冠心病等慢性疾病的危险因素［1］。近年来，我国肿瘤人数明显增加［2］。如何探索有效预防疾病、降低患病风险、促进人类健康是现代医学研究的方向。目前，肿瘤一级预防（病因预防）尚在研究，因此二级预防（早诊早治）是现阶段切实可行的预防公共卫生的措施。

由于我国各种慢性病、肿瘤相关疾病近年明显增加，因此假设在参加健康体检的人群中，可能有相当部分的人有不同程度的无症状性肿瘤标志物异常，表现在其血脂或肿瘤标志物生化代谢指标的异常变化，即在分子水平处于“亚健康”状态或“肿瘤分子水平早期”阶段。为了验证这个假设，本文着重调查 5 825例汉族体检者，检测常规肿瘤标志物的8项指标，并对结果进行分析和讨论，提出适合我国国情的预防策略以及国家公共卫生建议。

1 材料与方法

1.1 材料收集2013年1月 ～2014年8月石河子大学医学院第一附属医院进行健康体检的无症状主诉的15 548例汉族人，剔除体检信息不全者 9 723例，最终有5 825例被纳入实验。

1.2 方法所有体检人群均隔夜禁食12 h，次日早晨空腹抽取外周静脉血3 mL。8项肿瘤标志物（其中376例男性检测 TPSA）用罗氏全自动生化仪在我院检验科进行常规检测。

1.3 判断标准石河子大学医学院第一附属医院检验科根据《全国临床检验操作规程》（3版）制定正常参考范围：CEA：0～3.4 ng／mL、AFP：0～5.6 IU／mL、CA12-5：0～35 U／mL、CA15-3：0～25 U／mL、CA19-9：0～27 U／mL、CA72-4：0～6.9 U／mL、CYFRA21-1：0～3.3 ng／mL、TPSA：≤4.0 ng／mL。超出上述正常水平范围者均归类为异常升高个体。

1.4 统计学分析所有数据均采用Excel表录入，应用 SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料用t检验，计数资料用率和构成比表示；组间差异采用χ2检验，相关性分析应用 Pearson相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料本组健康人群概况及肿瘤标志物指标详见表 1。在有完整信息的 5 825例无症状健康体检者中，平均（44.59±11.14）岁，中位年龄44岁。其中，男性3 740例，占64.2%；女性2 085例，占36.8%。

2.2 肿瘤标志物血液水平男女间的差异男性CEA、CA15-3及 CYFRA21-1平均水平高于女性；而CA19-9和CA72-4的平均水平低于女性（表2）。

2.3 健康体检人群中肿瘤标志物水平异常者的检出率根据临床正常参考值范围，8项常规肿瘤标志物水平在健康体检人群中均有不同程度的异常变化；其中CA72-4水平异常者人数最多（16.05%），CEA水平异常的检出率为 13.49%，CA19-9高于正常范围的异常检出率为3.74%；CA12-5高于正常范围的异常检出率为3.09%；AFP高于正常范围的异常检出率为2.57%；CA15-3高于正常范围的异常检出率为2.52%；CYFRA21-1高于正常范围的异常检出率为2%（表3）。

2.4 肿瘤标志物血液水平异常者在男女间的分布差异不同性别中，CEA、CYFRA21-1的异常检出率男性明显多于女性，而 CA12-5、CA19-9、CA72-4的异常检出率女性高于男性，差异均有统计学意义（P＜0.05，表3）。值得注意的是，CEA水平异常者中男性多于女性，占17.33%。

表1 健康体检人群概况及其肿瘤标志物的血液水平

表2 健康体检人群肿瘤标志物水平男女间的差异

表3 肿瘤标志物水平异常的检出率［n（%）］

2.5 健康体检人群中不同年龄组间肿瘤标志物水平异常者的构成比不同年龄组间CEA异常者构成比在41～50岁年龄组最高，占39.31%；AFP异常者构成比主要集中在 41～50岁，占 46.73%；CA12-5异常者构成比主要集中在41～50岁，占55.13%；CA15-3异常者构成比集中在41～50岁，占35.64%；CA19-9异常者构成比集中在 41～50岁，占42.18%；CA72-4异常者构成比集中在 41～50岁，占45.09%；CYFRA21-1异常者构成比集中在41～50岁，占31.25%（表4）。

2.6 健康体检人群中肿瘤标志物之间的相关性CEA与CA12-5、CA15-3、CA19-9呈正相关；AFP与CYFRA21-1呈正相关；CA12-5与 CEA、CA15-3、CA19-9呈正相关；CA15-3与CEA、CA12-5、CA19-9、CYFRA21-1呈正相关；CA19-9与 CEA、CA12-5、CA15-3、CYFRA21-1呈正 相关；CA72-4与 CYFRA21-1呈正相关；CYFRA21-1与 AFP、CA12-5、CA15-3、CA19-9、CA72-4呈正相关；上述指标之间的相关性差异均有统计学意义（表5）。

2.7 健康体检人群中性别、年龄组间肿瘤标志物水平比较男性不同年龄组间 CEA、AFP、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1及 TPSA水平差异均有统计学意义，女性不同年龄组间CEA、CA15-3及 CYFRA21-1水平差异均有统计学意义（表6）。

表4 肿瘤标志物水平异常的年龄构成比［n（%）］

表5 健康体检人群肿瘤标志物之间的相关性

3 讨论

常规健康体检是筛查慢性疾病的重要措施，能够早期发现有关指标的异常变化，提醒医师和患者开展进一步检查，实现疾病的早诊、早治（疾病的二级预防）。本组首次在新疆汉族人群进行大样本分析，探讨肿瘤标志物及血脂相关指标的异常状态，对新疆当地公共卫生服务和临床服务具有重要提示和指导意义。

结直肠癌的发病率在全球范围内位居第 3位，每年约100万新发病例，死亡约50万例。CEA是结直肠癌最重要、最常用的肿瘤标志物，其水平的高低与肿瘤体积、浸润情况、有无转移等相关。美国病理医师学会将术前血清 CEA水平、TNM分期、区域淋巴结转移、血管或淋巴管受侵及根治术后残留病灶联合列为结直肠癌Ⅰ类预后因子，常用于需要再次手术切除或全身化疗的患者术后病情监测。我国恶性肿瘤的发病率以0～39岁为低水平，40岁以后开始快速增高，80岁以上达高峰。恶性肿瘤病死率在45岁之后开始快速升高［2］，本实验中异常检出最多的年龄段为41～50岁。因此作者假设，在无症状体检人群中，存在结直肠癌等恶性肿瘤的早期微小病变，该病变不引起明显症状，但导致血液学轻微病变，可通过检测血液指标对此类“分子水平亚健康”人群进行筛检及干预。

CEA是一种广谱性肿瘤标志物，在许多肿瘤组织中均可表达，且其脏器特异性也低。在早期胎儿的胃肠道组织及其他某些组织均有合成 CEA的能力，但是在妊娠6个月以后，其含量会逐渐降低，到胎儿出生以后，其含量极低。临床上通常将CEA应用于评价恶性肿瘤是否存在的辅助诊断，判断患者的预后，评价患者的治疗效果，还可以用于检测恶性肿瘤的复发及其转移等［3］。CEA升高常见于肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌等。此外，在帕金森综合征的患者中CEA亦有可能出现升高［4］。本实验结果显示，CEA与 CA12-5、CA15-3、CA19-9呈正相关。有报道显示：CA12-5在卵巢肿瘤及胃肠道肿瘤患者体内明显升高［5－6］，CA153升高多见于乳腺癌、肺腺癌等［7－8］，CEA与CA12-5、CA199等指标的联合检测，对胃癌的诊断具有重要价值。因此年龄41岁以上出现 CEA升高的无症状人群，可能处于肿瘤早期阶段，仅表现为分子水平上的肿瘤标志物升高，即处于“分子水平亚健康”，建议进一步筛查及专科体检。

表6 不同性别及年龄组肿瘤标志物水平比较

在胚胎发育过程中，血清AFP由卵黄囊和肝细胞大量的合成，胎儿出生后血清浓度逐渐下降，在1岁时 ＜10 ng／mL。如果血清中出现高浓度的 AFP，强烈提示肝细胞癌或生殖腺胚胎癌，在儿童中则提示肝母细胞瘤或卵黄囊肿瘤。也有研究表明，急性病毒性肝炎恢复期可有AFP的升高［9］。在胃癌患者中，血清 AFP高水平是胃癌的独立预后因子，可用于判断是否存在肝转移。本组中AFP与 CYFRA21-1呈正相关。研究显示，CYFRA21-1在肺癌［10］、结直肠癌［11］及 肾脏慢性 疾病［12］的诊 断 和预后中具有重要意义，结合 AFP在胃癌、肝癌、肝炎等疾病中的作用，考虑 AFP与 CYFRA21-1之间的正相关关系可能是由于部分常规体检人群机体长期处于亚健康状态，主要组织或器官处于无症状的炎性疾病状态，导致机体微环境的改变，而肝脏与肾脏作为机体重要的代谢与排泄器官亦发生微环境的改变，表现为血清肿瘤标志物的轻度升高。

肿瘤标志物之间存在复杂的相关性，由于肿瘤标志物升高原因的广泛性，在利用肿瘤标志物进行疾病的筛查时，应注意肿瘤标志物之间的关联性，而不应以单一指标作为诊断依据。

本实验中男性 CEA、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1及TPSA等指标水平随年龄增加而升高，各年龄组间差异有统计学意义，其他指标虽无统计学意义但仍可看出正相关趋势。女性CEA、CA15-3、CYFRA21-1等指标水平随年龄增加而升高，各年龄组间差异有统计学意义，其他指标虽无统计学意义但仍可看出正相关趋势。本组显示41～50岁组肿标水平明显升高且异常检出率明显高于其他年龄组；对于该年龄段男性，生活压力明显重于其他年龄组，是家庭生产、生活主要劳动力，而41～50岁年龄段的女性 HPV感染率、子宫颈癌患病率明显高于其他年龄组［13］。因此应警惕该年龄组肿瘤标志物的异常升高，以及异常升高背后所隐藏的患病风险，体检医师应对该人群进行相关疾病的科普，从而达到“早诊早治”的二级预防目的。

综上所述，以上肿瘤标志物异常的体检者均无相关症状主诉，而这些生化代谢物是反映机体相关组织活跃度的重要临床指标。因此，这些具有异常改变的健康者处于一种“亚健康”状态。“亚健康”概念最早由前苏联学者布赫曼教授于20世纪80年代中期提出，其定义是指处于健康和疾病之间的临界状态或过渡状态，又称为“第三状态”、次健康、中间状态、灰色状态、潜病状态、病前状态、亚临床状态等，现在一般称为亚健康。2002年在中国进行的一次抽样调查显示，我国亚健康人口达 70%以上，北京居榜首高达 75.30%、上海占 73.48%、广州占73.41%。因此中国处于亚健康状态的人口可能高达 7亿之众，并仍呈上升趋势［14］。

由于本实验在对无症状主诉的健康体检人群检查中发现，部分人群肿瘤标志物分子出现异常，而这种分子水平的异常反映组织细胞代谢活动中出现一定程度的异常，本实验因此首次提出“分子水平亚健康”概念。这个概念的基本定义：组织细胞的某种功能分子（肿瘤标志物）的异常改变往往先于相关的临床症状的出现和体征（如临床影像检查）的显现，提示该个体具有患有某种疾病的潜在可能。分子水平亚健康状态的重要特征是，它可以在一定时期内发生双向变化：或者向健康转归，或者发展成疾病。分子水平亚健康概念为临床实践提供了一种可以操作的分子学检测手段，比如生化检测、免疫检测、遗传检测等，因而具有现实的临床指导意义。如经筛查发现的分子水平亚健康人群，医院应该指导他们进行健康咨询，包括流行病学咨询（饮食和生活习惯等）、遗传学咨询（家族患病史）、临床咨询（相关临床检查和诊断等）。早诊早治是疾病二级预防的基本措施，在多种慢性疾病，特别是各种癌症的预防中发挥重要作用。因此，我们提出分子水平肿瘤早期筛查策略，该策略是对肿瘤标志物水平异常的个体进行有针对性的咨询和其它相关检测，对高危个体进行早期诊断，从而达到早期治疗的目的。

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Abnormal status of tumor markers detected among healthy physical exam inees：clinical significance of early tumor screening atmolecular level

MA Yu1，2，MA Ya-jing3，LIXu-zhe1，2，CHEN Jiang3，YIN Hui-hui1，2，ZHANGWen-jie1，2
（1Department of Pathology，the First Affiliated University Hospital，Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832002，China；2Key Laboratories for Xinjiang Endemic and Ethnic Diseases，Shihezi 832002，China；3Clinical Laboratory，
t
he First Affiliated University Hospital，Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832002，China）

PurposeThe aim of this study is to define “molecular sub-healthy”status among individuals attending routine physical examination.M ethodsThis study examined 8 blood tumormarkers among 5 825 healthy individuals.Results（1）Differences in levels of tumor markers were observed between males and females.（2）Elevated CA72-4 levelswere seen in 16.05%of individuals in both sexes.（3）Moremales had elevated levels of CEA and CYFRA21-1.Among the individuals with elevated levels of tumormarkers，mostwere clustered in the prime age group of41 to 50 years.ConclusionThis is the first large-sample survey in healthy Han population in Xinjiang，which found elevated levels of all 8 markers tested with varying rates.Accordingly，this study proposes for the first time a concept of“molecular sub-healthy”status and a strategy of“early tumor screening atmolecular level”.The“molecular sub-healthy”status may be an early warning sign for potential cancers，which should draw attention by preventive public health policies.

tumormarkers；molecular sub-healthy status；early tumor screening atmolecular level；physical examination；preventive public health policy

R 446.1

A

1001－7399（2017）01－0012－06

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.004

接受日期：2016－11－18

国家科技部科技支撑计划（2009BAI82B02）

1石河子大学医学院病理系／第一附属医院病理科，石河子 8320022新疆地方与民族高发病教育部重点实验室，石河子8320023石河子大学第一附属医院检验科，石河子 832002

马 玉，女，硕士研究生。E-mail：815109016＠qq.com张文杰，男，教授，博士生导师，通讯作者。E-mail：zhangwj82＠yahoo.com