中药新药“丹芎救心气雾剂”对胸痹—心血瘀阻证的临床疗效及安全性评价

2017-03-18刘嵋松温富春纪凤兰徐惠波

中国当代医药 2017年2期

刘嵋松+温富春+纪凤兰+徐惠波

[摘要]目的评价“丹芎救心气雾剂”治疗效果及安全性。方法选取2000年2月～2001年11月在河南中医学院附属医院、长春中医学院附属医院、吉林省人民医院、长春市中心医院、长春市中医院确诊为胸痹-心血瘀阻型（冠心病初发型劳累性心绞痛）住院及门诊诊治的420例患者，根据治疗方法的不同分为试验组316例和对照组104例，试验组给予“丹芎救心气雾剂”治疗，对照组给予复方丹参气雾剂治疗，疗程7 d。观察并比较两组的中医证候疗效、胸痹症状轻重分级积分、胸部疼痛积分、临床症状计分、临床症状分级、舌质和脉象变化和计分情况、体征变化情况、硝酸甘油用量变化、快速止痛疗效、起效时间及喷药次数、10 min心电图改善情况、7 d 心电图改善情况、用药前后心电图计分值变化、实验室检测和不良反应情况。结果两组中医证候疗效、硝酸甘油用量、速效止痛作用、药物起效时间比较，差异有统计学意义（P<0.05），特别是对疼痛程度、入夜更甚者止痛效果显著；组内比较心电图速效作用和近期疗效均显著。结论 “丹芎救心气雾剂”治疗胸痹-心血瘀阻证可明显减轻临床症状，止痛速度快、药物起效时间短、硝酸甘油的服用量减少，试验组明显优于对照组。临床试验安全、可靠，无不良反应。

[关键词]丹芎救心气雾剂；胸痹证；冠心病心绞痛

[中图分类号] R256.22 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）01（b）-0004-06

冠心病心绞痛已是我国目前临床常见多发、很严重的疾病，其危害性很大，给患者及家属带来极大的困扰。当前，临床用于治疗冠心病心绞痛的药物很多，剂型也较复杂。针对冠心病心绞痛发病特点，笔者研制了一种起效快、作用强、使用方便、疗效稳定、安全可控的新剂型药物“丹芎救心气雾剂”，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取被确诊为胸痹-心血瘀阻型（冠心病初发型劳累性心绞痛）住院及门诊诊治的420例患者，其中住院患者178例，占42.38%；门诊患者242例，占57.62%；病例分配：河南中医学院附属医院60例，试验组44例，对照组16例；长春中医学院附属医院90例，试验组70例，对照组20例；吉林省人民医院90例，试验组69，对照组21例；长春市中心医院60例，试验组44例，对照组16例；长春市中醫院120例，试验组89例，对照组31例。脱落率控制在20%之内。研究方案经临床研究负责单位伦理委员会审查通过，并获参加临床试验的患者知情同意。两组性别、年龄、病程、职业、嗜好、既往史、家族史一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2入选标准

1.2.1西医诊断标准参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病命名及诊断标准》[1]判定的“初发型劳累性心绞痛”制定。

1.2.2中医证候辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[2]、全国冠心病辨证论治研讨会修订的《冠心病心绞痛中医辨证试行标准》[3]制定。

1.2.3纳入标准 ①符合西医初发型劳累性心绞痛诊断标准者；②符合胸痹心血瘀阻证诊断标准者[4-5]；③每次发作持续>3 min的的冠心病初发型劳累性心绞痛轻度、中度及较重度患者；④年龄男≥40岁、女≥45岁，男女均≤70岁；⑤了解参加本试验的意义及在临床试验过程中可能出现的不良反应，同意参加并签署知情同意书者。

1.2.4排除标准 ①不符合上述纳入标准者；②经检查证实为冠心病心肌梗死以及其他心脏疾病、重度神经官能症、更年期综合征、颈椎病所致胸痛者；③合并中度以上高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；④妊娠或哺乳期妇女及对本药过敏者；⑤不能按方案遵医嘱按时服药，依从性不好者；⑥同时参加其他临床试验者。

1.3方法

1.3.1研究方法采用完全随机双盲平行对照（阳性对照药）、多中心临床研究方法。随机化方案设计及实施由临床试验负责单位河南中医学院第一附属医院心血管内科负责，应用随机排列表编制随机分配表。临床研究人员按合格受试者进入研究试验的先后顺序编号，根据编号给予合格受试者相应编号的试验药品。随机排列表和对应的试验药品代码表，由试验负责单位和研制单位制定专人负责，各自保存1份，不许泄露。

1.3.2治疗方法试验前1周及试验期间，停用其他冠心病心绞痛的治疗药物（除硝酸甘油以外）。试验药：丹芎救心气雾剂（中国通化白山制药厂，批号：20000120、20010601）。对照药：复方丹参气雾剂（中国通化白山制药厂，批号：20000101、20010622）。两组用药方法为：舌下喷药，每次4喷（0.05 g/喷，11 g/支，其中含药量7 g），4次/d，发作时可加喷1次。疗程为7 d，疗程结束即为试验结束。

1.4观察指标和判定标准

1.4.1疗效性指标监测 ①有效性指标：治疗前后的临床症状、舌质、脉象、心绞痛发作变化、硝酸甘油用量变化，治疗前后3 d及7 d心电图变化（包括治疗前以运动试验或动态心电图作为诊断依据者，要做运动试验或动态心电），第1次喷药前及喷药后3 min内，3～5 min和>5～10 min内各描记1次心电图。②一般项目（体温、脉搏、血压、呼吸、体重）治疗前后各记录1次。

1.4.2安全性指标监测 ①血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、心电图，以上各项治疗前后各检查1次；②观察可能出现的不良发应，包括症状、体征、实验室检查等方面的不良反应，分析其原因并作出判断。

1.4.3胸痹症状计分标准、胸痹轻重分级标准、心电图定性分级标准参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会制定的《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[6]。注意：重度此类患者因病情较重，不列为本观察计划。

1.4.4胸痹轻重分级疗效评定标准及心电图疗效评定标准参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会制定的《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[6]。注：心电图快速疗效评定标准以用药后10 min心电图变化为标准；心电图近期疗效评定标准以用药后7 d心电图变化为标准。

1.4.5心绞痛速效止痛评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[2]。

1.4.6中医证候疗效评定标准中医证候疗效指数N=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。显效：疗效指数≥67%；有效：疗效指数33%～<67%；无效：疗效指数<33%[7]。

1.4.7安全性评价 ①安全：无不良反应；②轻度不良反应：无需停药，可自行消失；③中度不良反应：无需停药，但需及时处理；④重度不良反应：需停药，并需及时处理。

1.5统计学方法

试验完成的全部临床研究数据由组长单位负责数据录入。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验；临床分析比较采用Ridit分析；半定量资料采用秩和检验；变量相关采用线性相关或直线回归。若试验组与对照组病情存在非均一性，则采用分层比较t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床疗效的比较

2.1.1两组中医证候疗效的比较两组中医证候疗效比较，差异有统计学意义（Z=2.65，P<0.01）（表2）。

2.1.2两组胸痹症状轻重分级积分的比较两组胸痹症状轻中重度分级积分比较。轻度：试验组84例、对照组29例；中度：试验组152例、对照组43例；重度：试验组80例、对照组32例。两组胸痹症状轻重分级积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），组内用药前后比较，差异有统计学意义（P<0.01）（表3）。

2.1.3两组胸部疼痛情况用药前后的比较两组内胸部疼痛用药3、7 d后与用药前比较，差异有统计学意义（P<0.01）。组间胸部疼痛同时段比较：①发作次数（3、7 d）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；②持续时间（3、7 d）比较，差异有统计学意义（P<0.05）；③疼痛程度比较，3 d组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），7 d组间比较，差异有统计学意义（P<0.01）；④胸痛积分（3、7d）比较，3 d组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），7 d组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

与同组内用药前比较，*P<0.01；与对照组同时段比较，△P<0.05，△△P<0.01

2.1.4临床症状计分、分级疗效比较两组症状疼痛固定不移：试验组286例、对照组96例；疼痛入夜更甚：试验组166例、对照组50例；心悸不宁：试验组314例、对照组104例。两组症状计分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组临床症状计分用药后与用药前比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表5）。

与同组用药前比较，*P<0.05

两组临床症状分级疗效用药前后比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组间疼痛程度、疼痛入夜更甚症状分级比较，差异有统计学意义（P<0.05）；其余症状比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表6）。

2.1.5两组舌脉变化情况的比较两组舌质变化及计分用药前后比较，差异有统计学意义（P<0.05），组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组脉象变化及计分用药前后、组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表7、8）。

2.2安全性

2.2.1体征变化情况两组心率和血压值比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表9）。

2.2.2两组硝酸甘油用量情况的比较两组硝酸甘油用量均下降，两组用药前后、用药后组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表10）。

2.2.3两组胸痹快速止痛疗效的比较试验组快速止痛疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）（表11）。起效时间、完全缓解时间两组比较，差异有统计学意义（P<0.01）；两组喷药次数比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表12）。

2.2.4心電图快速疗效两组心电图快速疗效10 min ST段、T波比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表13）。

2.2.5心电图近期疗效两组心电图近期疗效7 d ST段、T波比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表14）。

2.2.6两组用药前后心电图计分值的比较两组心电图ST↓：试验组208例、对照组69例；ST↑：试验组4例、对照组2例；T↓：试验组245例、对照组82例；T↑：试验组0例、对照组0例。用药后6～10 min及用药后7 d心电图ST↓、T↓：两组用药前后比较，差异有统计学意义（P<0.05）；组间比较差异无统计学意义（P>0.05）（表15）。

2.2.7实验室检测实验室检查试验组治疗前有3例患者血常规轻度异常，试验结束复查该项指标全部恢复正常；治疗前有1例尿常规有轻度异常，试验结束该项指标仍有异常，但未加重；试验中未见有试验前各项指标为正常，试验后转为异常的。说明试验药对肝功能、肾功能、血常规、尿常规、便常规均无影响，临床使用较为安全。本试验在观察期无剔除和脱落病例。2.3不良反应

试验组出现口干、麻、苦、涩症状102例，恶心15例。均未用药物处理，于0.2～7 h消失。

3讨论

冠心病心绞痛是我国目前发病率较高、发病年龄趋于年轻化的较为常见的疾病，极易造成猝死[8-11]。其病因与劳累、饮食、吸烟、嗜酒等不良的生活习惯有着密切关系。发病人群男性多于女性。现代医学认为是由于冠状动脉粥样硬化和痉挛导致心肌缺血、缺氧，而致心绞痛。祖国医学认为，其病位在心，发病机制与肺、脾、肝、肾诸脏器盛衰有关，属“胸痹心痛”范畴[12-15]。“胸痹”的临床症状最早见于《黄帝内经》，描述心绞痛症状为“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛”。把心痛严重，并迅速造成死亡者，称之为“真心痛”，谓：“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”。丹芎救心气雾剂就是应用中医辨证施治的理论，以“急则治其标，缓则治其本”为依据，选用中药丹参味苦性寒、入血归心，通血脉、化瘀滞、清心火、安神志；川芎辛散温通、开郁结、止疼痛，为血中气药，《本草汇言》：“味辛性阳，气善走窜而无阴凝黏滞之弊，虽入血分，又能去一切风，调一切气”[16-18]。丹参和川芎合用可增强活血化瘀、开痹通脉之功。加蟾蜍可强心脏，配冰片辛香走窜，气浮飞扬，彻上彻下，无往不达。临床试验结果表明，丹芎救心气雾剂可明显改善中医临床症状，对胸痹（冠心病心绞痛）速效止痛作用明显，特别是对疼痛程度、入夜更甚者止痛效果显著；减少硝酸甘油的服用量；患者心电图速效作用及近期疗效明显，药物起效时间短、喷药次数少。经现代药理学实验证明丹芎救心气雾剂能明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗死，减轻心肌缺血程度（∑-ST）、心肌缺血范围（N-ST）和心肌梗死范围，其中0.024 g/kg组对急性心肌缺血的保护作用明显强于阳性药速效救心丸；同时可明显增加麻醉犬冠脉血流量，降低心肌耗氧量和冠脉阻力，其起效作用明显快于速效救心丸；可延长异丙肾上腺素小鼠耐缺氧时间，缓解垂体后叶素大鼠心电图急性心急缺血性改变，明显抑制心肌梗死大鼠血清磷酸肌酸激酶和游离脂肪酸的升高，对血清中乳酸脱氢酶升高有抑制作用。该制剂以处方小、药味简单、成分清晰、质量可控、疗效确切为特点，临床试验结果均表明试验组优于对照组。

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