药物基因组学在药物剂量调整中的应用

栾曾惠，胡欣，孙雪林

（1．北京医院药学部国家老年医学研究中心药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京 100730；

2．沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016）

药物基因组学在药物剂量调整中的应用

栾曾惠1,2，胡欣1,2，孙雪林1

（1．北京医院药学部国家老年医学研究中心药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京 100730；

2．沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016）

目的：为药物基因组学应用于临床用药提供参考。方法：根据PharmGKB网站提供的药物基因组学剂量指导，对药物基因组学在临床用药剂量的指导进行总结，并对三环类抗抑郁药物、华法林等药物的药物基因组学的应用与研究进展进行详细综述。结果与结论：药物基因组学对临床用药的指导作用已体现于临床当中，但大多数监测结果的临床意义尚待验证。

药物基因组学；剂量调整；三环类抗抑郁药物；华法林

近年来，随着药物基因组学相关的临床试验不断完成，为基因检测应用于临床提供了证据支持。与此同时，相关组织对临床试验结果进行整合，给出合理用药的指导意见。2009年起，临床药物基因组学执行联盟（The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）和荷兰药物基因学工作组（Dutch Pharmacogenetics Working Group，DPWG）根据现有药物基因靶点信息，不断进行总结，实时给出新的用药指导意见。

本文根据PharmGKB网站列举的最新的CPIC和DPWG药物基因组学的剂量用药指导意见进行汇总，结合中国用药情况，列举出目前已经确证的基因型与用药剂量指导相关的药物以及剂量调整的具体内容。此外，对于受多个肝药酶基因型影响药物，如三环类抗抑郁药物和华法林，就其基因作用原理及研究进展进行详细综述并提出建议。

1 药物基因组学的剂量用药指导

通过基因检测指导个体起始剂量的使用，其原理是基因对药动学的影响，以细胞色素P450酶系（Cytochrome P450 superfamily，CYPs）的基因多态性为主。临床上最重要的肝脏CYPs的多态性变异型见于CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5基因，通过基因检测指导用药剂量的药物大部分与这些基因相关。见表1。

表1 基于药物基因组学初始用药指南

（续表）

2 药物基因组学在三环类抗抑郁药物剂量调整的应用

精神疾病，如抑郁症，初始治疗有30%～50%失败，这可能归因于不良反应或血药浓度的改变。有大量证据表明CYP2D6和CYP2C19基因型和表型变异对三环类药物的副作用和药代动力学产生作用[1-2]。对于CYP2D6或CYP2C19基因型不同的患者进行药物治疗的调整可能改善临床结果，降低初始治疗失败比率。

从结构上看，叔胺和仲胺的药理性质不同，叔胺更能表现5-羟色胺生物活性，仲胺更能产生去甲肾上腺素[3]。从这两种代谢酶来看，CYP2C19对叔胺的血浆药物浓度的影响高于仲胺，但在整体的药物清除上，影响弱于CYP2D6[4]。然而，CYP2C19通过叔胺的药理作用可能对抗抑郁活性以及其副作用起到调节作用。CYP2C19的弱代谢使叔胺转化为仲胺减少，这会导致5-羟色胺再摄取抑制的趋势更加明显[5]。

因此，两种代谢酶的活性直接影响到药效的发挥和不良反应的发生。根据两种酶活性的不同对药效及不良反应的影响，在剂量调整上应进行相应变化。见表2。

表2 三环类抗抑郁药物剂量调整指导

相关的试验研究都集中于阿米替林与去甲替林展开，而对于三环类的其他药物来说，相关的研究结果同样适用，因为这些药物药代动力学性质类似[6]。另外，三环类药物代谢方式在单次给药和多次给药之间是相似的[7]，相互可作为数据支持。

3 药物基因组学在华法林初始剂量设定中的应用

抗凝药物华法林的治疗窗口狭窄，个体间用药差异大。通过遗传信息的检测可以估计达到稳定国际标准化比值（INR）时华法林的使用剂量，从而缩短华法林调整INR的时间。

基因对华法林剂量调整的预测主要与代谢酶CYP2C9和VKORC1相关。VKORC1中的一个调节区-1639G＞A（rs9923231）具有多态性，在各族群间可预测剂量需求。等位基因A与基因G相比表达降低2倍，在华法林的剂量需求上显著较低[8]。A基因在亚洲人群中高频表达，因而与欧洲人相比，亚洲人群剂量需求普遍较低[9]。CYP2C9*2和*3基因型与*1相比，更易发生出血风险[10]，需要减少剂量，并且调整到稳定的INR值的时间相应延长[11]。

2007年，美国食品药品监督管理局（FDA）修改了华法林基因标志物的检测内容[12]，建议同时对CYP2C9和VKORC1基因进行检测，并列举出两种交叉基因型对应达到稳定INR值时的使用剂量。同时指出，特定的剂量范围内选择应该考虑其他重要变量，如患者年龄、体型和药物相互作用。见表3。

表3 FDA基于华法林基因型推荐达到治疗INR值使用剂量 （mg）

虽然美国FDA对于华法林的基因检测结果进行解释说明，但并不能完整解释汉族人群的剂量调整[13]。对此，出现许多相关公式进行换算，相关临床研究显示，Anderson公式对汉族人群的剂量调整较为准确，但仍有近30%的患者存在误差[14]。对于华法林代谢酶基因型合理的解读仍在研究之中。

4 结语

药物基因组学的研究目前受到广泛关注，对于传统方式调整剂量较为困难的药物，如以华法林为代表治疗窗口窄的药物以及以三环类抗抑郁药为代表个体药效差异大的药物，药物基因检测成为一项全新的、更为便捷的辅助手段指导临床用药，实现个体化的精准治疗。然而，大部分药物的基因位点研究是基于某一个主要代谢酶，这与受两种以上代谢酶基因影响的药物相比，剂量调整方面的指导相对模糊。同时，对于同一种药物来说，不同种族的人群剂量的调整存在差异。因此，需要相关中国人群的临床数据对现有的解读进行验证与更正。随着检测技术的持续更新，相关检测成本的逐年降低，药物基因检测的临床普及会更加广泛，相关研究也会不断更新。相信基于临床验证的药物基因组学的理论体系会蓬勃发展，更好地为患者进行用药指导。

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本文编辑：张钰

Application of Pharmacogenomics in Dosing Adjustment

Luan Zeng-hui1,2, Hu Xin1,2, Sun Xue-lin1
（1. Department of Pharmacy, Beijing Hospital, National Center of Gerontology, Beijing Key Laboratory for Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application, Beijing 100730, China;
2. College of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Liaoning Shenyang 110016, China）

Objective：To provide a reference for application of pharmacogenomics in clinical drug use.Methods：According to the dosing guidelines on the website PharmGKB, we summarizes the information of dosing guidelines based on pharmacogenomics, and reviews the application and research progress of pharmacogenomics of tricyclic antidepressants and warfarin. Results andConclusion：The dosing adjustment based on the pharmacogenomics has been used in clinic, however, there are numbers of genotypes need to be verifed.

Pharmacogenomics; Dosing Adjustment; Tricyclic Antidepressants; Warfarin

R915

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.01.013

2016 - 09 - 29

栾曾惠，女，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：maryluan@126.com

孙雪林，女，博士，主管药师。研究方向：医院药学。E-mail：sunxuelin4543@bjhmoh.cn