中药制剂丹参多酚酸盐对急诊经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂肾病的保护作用

黄晶 袁敏杰 马士新 杭靖宇 魏钧伯 赵钢 李京波 魏盟 陆志刚

·临床研究·

中药制剂丹参多酚酸盐对急诊经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂肾病的保护作用

黄晶 袁敏杰 马士新 杭靖宇 魏钧伯 赵钢 李京波 魏盟 陆志刚

目的 评价丹参多酚酸盐对急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)的保护作用，分析急诊PCI术后发生CIN的危险因素。方法 连续入选2014年12月至2016年7月上海交通大学附属第六人民医院因急性心肌梗死接受急诊PCI术的患者，随机分入丹参多酚组和单纯水化组，比较两组患者术后CIN的发生率以及血肌酸酐(serum creatinine，Scr)、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)和胱抑素C的变化情况，并比较两组不良事件的发生情况。通过多因素logistic回归，分析急诊PCI术后发生CIN[以Scr水平绝对升高≥0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)为诊断标准]的危险因素。结果 共入选314例患者，最终306例(丹参多酚组152例，单纯水化组154例)纳入统计。丹参多酚组与单纯水化组相比，急诊PCI术后CIN的发生率(13.2%比26.6%，P=0.003)和CIN的发生风险(OR0.340，95%CI0.170～0.678，P=0.002)降低，术后Scr绝对升高值[(28.99±22.59)μmol/L比(36.79±35.26)μmol/L，P=0.022]和相对升高幅度[(39.15±29.07)%比(51.00±41.84)%，P=0.009]较低，术后eGFR绝对降低值[(29.03±20.11)ml/(min·1.73 m2)比(34.29±19.82)ml/(min·1.73 m2)，P=0.004]和相对降低幅度[(28.46±15.11)%比(33.22±17.08)%，P=0.010]较小。丹参多酚组术后1个月内的联合不良终点事件发生率低于单纯水化组(13.8%比26.6%，P=0.005)。多因素logistic回归分析显示，较高肌酸激酶(creatine kinase，CK)峰值水平(OR1.245，95%CI1.064～1.457，P=0.006)和氨基末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)峰值水平(OR1.158，95%CI1.011～1.327，P=0.034)是发生CIN的独立危险因素。结论 丹参多酚酸盐对急诊PCI术后CIN的发生有一定的保护作用，并可降低近期不良事件的发生率。较高的CK和NT-proBNP峰值水平是急诊PCI术后发生CIN的独立危险因素。

急性心肌梗死； 经皮冠状动脉介入治疗； 对比剂肾病； 丹参多酚酸盐

随着血管造影和介入治疗的广泛开展，含碘对比剂被大量应用于临床，这也导致了对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)发病率的增高。CIN已成为第3位常见的医源性肾损伤，发病率约为10%[1]。在行择期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者中，CIN的发病率为2%～20%[2-3]，而在行急诊PCI术的患者中发病率更高[4-5]。CIN的发生不仅延长了住院时间，更与近期和远期心血管事件以及不良预后相关[6-7]。

由于针对CIN的治疗方法十分有限，因此早期识别高危人群，并积极预防CIN的发生显得尤为重要。术前术后运用生理盐水静脉水化是目前公认有效的，也是临床应用最广的预防措施[8-9]，但在高危患者中尽管应用了此方法，CIN的发生率仍较高。而对于因急性心肌梗死行急诊PCI术的患者，术前无法充分水化，部分患者术后又需严格控制出入量，这也直接导致了常规水化的疗效无法保证[10]。因此，探索全新的预防措施一直是近年来的研究重点。

丹参多酚酸盐是由中药丹参提取精制而成的多酚酸盐类化合物，其主要成分包括丹参乙镁酸(≥85%)、迷迭香酸(≥10.1%)以及紫草酸(≥1.9%)[11]。丹参多酚酸盐具有清除氧自由基、抗氧化、消除炎症因子、抗缺血和改善微循环等多种药理作用[12-13]，因此在我国主要用于治疗心脑血管疾病。此外，有研究发现丹参多酚酸盐对肾亦有一定的保护作用[14]。

本研究是一项随机、对照、前瞻性临床研究，旨在评价丹参多酚酸盐较单纯生理盐水水化能否更有效地降低急诊PCI术后CIN的发生率，同时探索急诊PCI术后发生CIN的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

从2014年12月至2016年7月，连续入选314例急性心肌梗死且符合急诊PCI指征而行急诊冠状动脉造影及PCI术的患者。排除标准：(1)入院时病情危重或存在其他严重影响治疗结果或预后的情况，如心源性休克、充血性心力衰竭(NYHA心功能Ⅳ级)、严重肝肾功能不全(肝硬化、慢性肾病需腹膜透析或血液透析)、活动性胃肠出血、急性卒中、恶性肿瘤晚期等。(2)伴随其他情况，术者认为患者不适宜进行冠状动脉造影或PCI，如有使用抗血小板药物的禁忌证、伴有精神疾病、不明原因的发热>38.5℃、未经控制的感染、严重低体重指数等。(3)对对比剂或丹参多酚酸盐过敏者。(4)妊娠和哺乳期妇女。本研究经上海交通大学附属第六人民医院伦理委员会的审查批准，所有患者均于术前签署知情同意书。

1.2 方法

利用统计软件生成随机数列后，采用余数分组法依次分为丹参多酚组和单纯水化组，并依序密封入写有编号的信封，患者经初筛入组后于导管室由手术医师按编号开启信封，明确分组情况并实施干预措施，患者在研究全程均不知晓分组情况。急诊PCI术由专业的PCI团队实施。术中使用低渗非离子型对比剂(碘普罗胺，商品名：优维显，拜耳医药保健有限公司)并记录用量。丹参多酚组术中开始静脉滴注丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司，400 mg+生理盐水500 ml，滴速100 ml/h)，术后继续维持静脉滴注(400 mg+生理盐水250 ml，滴速100 ml/h)，每日1次，共持续7 d或至出院前。单纯水化组自术中起给予生理盐水水化治疗[滴速1 ml/(kg·h)]，并维持至术后12 h。如果患者存在心力衰竭的症状或体征，则滴速减半。急性心肌梗死的药物治疗，根据患者的情况由临床医师决定。

入组患者常规采集年龄、性别、体重指数以及相关病史等一般情况，同时记录肝功能、血常规、心肌酶、血脂等各项生化指标。于PCI术前，术后24 h、48 h、72 h以及出院前测定血肌酸酐(serum creatinine，Scr)以及胱抑素C，并计算估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。住院期间完成超声心动图检查，并记录左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)及左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)。

1.3 研究终点和相关定义

出院1个月后门诊随访并复测主要肾功能及生化指标。研究的主要终点为CIN的发生情况。CIN的诊断标准为使用对比剂后72 h内，Scr水平较基线水平相对升高≥25%或绝对升高≥0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)[15]。次要终点为不良事件的发生，包括：(1)主要不良心脏事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括全因死亡、急性肺水肿、心源性休克、恶性心律失常(高度房室传导阻滞、持续性室性心动过速/心室颤动)、靶血管再次血运重建、支架内血栓、室间隔穿孔、心绞痛或心力衰竭再住院治疗等；(2)肾不良事件，包括急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、连续肾替代治疗；(3)出血事件，包括血肿、牙龈出血、鼻衄、消化道出血以及颅内出血等；(4)三者的联合终点。

其中AKI采用RIFLE(Risk、Injury、Failure、Loss和End-stage Kidney)分层诊断标准，即Scr较基线水平升高超过2倍或eGFR下降>50%[16]。出血事件采用TIMI出血分级标准：(1)主要出血，颅内出血或临床可见出血，伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dl；(2)小出血，临床可见出血，伴血红蛋白浓度下降3～5 g/dl；(3)轻微出血，临床可见出血，伴血红蛋白浓度下降<3 g/dl。

CIN风险评分采用Mehran评分[17]。其中低血压定义为收缩压<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)至少1 h，需要药物或主动脉内球囊反搏(intra aortic balloon pump，IABP)支持；糖尿病定义为有糖尿病病史、空腹血糖≥126 mg/dl(7.0 mmol/L)、随机血糖≥200 mg/dl(11.1 mmol/L)或者糖化血红蛋白>6.5%；贫血根据世界卫生组织的诊断标准定义为血细胞比容男性<39%，女性<36%。eGFR采用简化MDRD公式：eGFR[ml/(min·1.73 m2)]=186×Scr-1.154×年龄-0.203×(0.742女性)。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较

图1 两组患者的纳入流程

314例患者以1∶1随机分入丹参多酚组和单纯水化组，最终306例纳入统计，平均年龄(64.2±12.1)岁，其中丹参多酚组152例，单纯水化组154例(图1)。丹参多酚组基线Scr水平高于单纯水化组，差异有统计学意义(P=0.023)；但两组患者的性别、年龄、体重指数、血压、心率、既往病史、心肌梗死类型、Killip分级、罪犯血管分布情况、对比剂用量、低血压、贫血、使用主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)、血红蛋白、血细胞比容、胱抑素C、eGFR、Mehran评分、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、谷丙转氨酶、LVEF、LVEDd、氨基末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)峰值、肌酸激酶(creatine kinase，CK)峰值及用药情况等其他基线资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

2.2 两组患者CIN的发生情况比较

以Scr水平绝对升高≥0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)为诊断标准，丹参多酚组发生CIN 20例(13.2%)，单纯水化组41例(26.6%)，两组比较，差异有统计学意义(P=0.003)。以Scr水平相对升高≥25%为诊断标准，丹参多酚组发生CIN 72例(47.4%)，单纯水化组97例(63.0%)，两组比较，差异有统计学意义(P=0.006)。

2.3 丹参多酚酸盐对肾功能的保护作用

尽管丹参多酚组术前基线Scr水平高于单纯水化组，但术后丹参多酚组的肾功能监测指标却优于单纯水化组(表2)。丹参多酚组术后Scr绝对升高值和相对升高幅度均小于单纯水化组，而术后eGFR绝对降低值及相对降低幅度均小于单纯水化组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患者术后胱抑素C绝对升高值和相对升高幅度分别比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.4 丹参多酚酸盐对近期不良事件的影响

术后1个月内，丹参多酚组的联合不良终点事件发生率低于单纯水化组[21例(13.8%)比41例(26.6%)，P=0.005]。其中，丹参多酚组MACE事件9例(5.9%)，单纯水化组16例(10.4%)，差异无统计学意义(P=0.154)。丹参多酚组AKI 9例(5.9%)，单纯水化组20例(13.0%)，差异有统计学意义(P=0.035)；两组中均未出现需行连续肾替代治疗的患者。丹参多酚组出血事件3例(2.0%)，单纯水化组5例(3.2%)，差异无统计学意义(P=0.734)，且出血事件均为TIMI Ⅲ级轻微出血，未发生致命性出血事件。除出血事件外，未出现与丹参多酚酸盐相关的严重不良反应(表3)。

2.5 急诊PCI术后CIN的危险因素

以Scr水平绝对升高≥0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)为诊断标准，将患者分为CIN组61例和非CIN组245例。结果发现，CIN组与非CIN组相比，平均年龄较大，Mehran评分较高，罪犯血管为左主干-左前降支病变者居多，CK及NT-proBNP峰值较高，基线Scr及胱抑素C水平较高，而基线eGFR水平较低；用药方面，CIN组袢利尿药使用率高于非CIN组，ACEI/ARB和丹参多酚酸盐使用率低于非CIN组，差异均有统计学意义(均P<0.05，表4)。

将上述筛选出的因素采用“进入法”一次全部纳入多因素logistic回归方程，结果提示，较高CK峰值水平(OR1.245，95%CI1.064～1.457，P=0.006)和NT-proBNP峰值水平(OR1.158，95%CI1.011～1.327，P=0.034)是急诊PCI术后发生CIN的独立危险因素，且使用丹参多酚酸盐治疗可降低CIN的发生风险(OR0.340，95%CI0.170～0.678，P=0.002，表5)。

3 讨论

对于确诊为急性心肌梗死的患者，尽早急诊行冠状动脉造影并开通梗死相关动脉，重建冠状动脉血运是公认的最有效的治疗措施。然而行急诊PCI术的患者，其术后CIN的发病率也较高。本研究中以Scr水平绝对升高≥0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)为诊断标准，CIN的发生率为19.9%(61/306)，与既往研究结果一致[18]。但若以Scr水平相对升高≥25%为诊断标准，CIN的发生率高达55.2%(169/306)，这可能与心肌梗死后心泵功能下降导致的心肾综合征、血流动力学及内环境紊乱和袢利尿药的使用等混杂因素引起的Scr水平升高有关，从而高估了CIN的发生率。

术前术后运用生理盐水水化被广泛用于预防PCI术后CIN的发生，但缺乏术前水化、部分患者术后入量不宜过多等因素导致单纯水化的疗效在接受急诊PCI术的患者中难以保证，故探索全新的预防措施成为当下的研究热点。近年有研究发现，碳酸氢钠、N-乙酰半胱氨酸以及大剂量他汀等有一定的预防作用[19-20]。而丹参多酚作为中药丹参的提取物，已被证实具有清除氧自由基、抗氧化、消除炎症因子、抗缺血和改善微循环等多种药理作用，其亦可通过抑制系膜细胞释放内皮素，降低血浆内皮素水平，增加肾灌注，改善肾功能[21]。本研究结果显示，急诊PCI术中及术后运用丹参多酚酸盐可降低CIN的发生率，与单纯水化相比，丹参多酚酸盐可使CIN的发生风险降低64%。同时，丹参多酚组术后Scr的升高幅度和eGFR的降低幅度均小于单纯水化组，提示丹参多酚酸盐可预防对比剂对肾的毒性作用，保护肾功能。

表1 两组患者的基线资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；STEMI，ST段抬高心肌梗死；NSTE-ACS，非ST段抬高急性冠状动脉综合征；IABP，主动脉内球囊反搏；Scr，血肌酸酐；eGFR，估算的肾小球滤过率；LVEF，左心室射血分数；LVEDd，左心室舒张末期内径；NT-proBNP，氨基末端B型脑钠肽前体；CK，肌酸激酶；ACEI，血管紧张素转化酶抑制药；ARB，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

表2 两组患者术后肾功能指标变化值比较

注：Scr，血肌酸酐；eGFR，估算的肾小球滤过率

表3 两组患者术后1个月不良事件发生情况比较[例(%)]

PCI术后CIN的发生与不良预后相关，在急性心肌梗死患者中更增加了住院期间并发症的发生率和死亡率。本研究中丹参多酚酸盐降低近期不良事件的发生率作用主要归结于其减少了肾不良事件的发生，MACE事件的发生率并未明显降低。但既往研究发现，丹参多酚可抑制氧化应激反应和细胞凋亡，从而改善心肌缺血再灌注损伤、缩小梗死面积并提高左心室收缩功能，提示丹参多酚可能在改善心肌梗死患者预后方面亦有一定的作用[22]。

另一方面，早期发现潜在的CIN高危患者是预防CIN的重要环节。Mehran等[17]研究发现，CIN的发生与低血压、充血性心力衰竭、高龄、既往糖尿病、既往肾功能不全、贫血、使用IABP和对比剂用量有关，并建立了相应的评分系统，但此风险模型是在排除了急性心肌梗死患者的基础上建立的，其对接受急诊PCI患者的预测价值有限。本研究中亦发现Mehran风险的增高并不是急诊PCI术后发生CIN的独立危险因素。进一步分析发现，CK及NT-proBNP峰值水平与CIN的发生有关，其中CK峰值每升高1000 U/L以及NT-proBNP峰值每升高1000 ng/ml，CIN的发生风险分别增加1.245倍和1.158倍。CK可间接反映梗死面积的大小，而NT-proBNP则反映心功能水平，故不难理解CK及NT-proBNP峰值越高，则心肌梗死对心泵功能及血流动力学的影响也越大，从而进一步降低肾灌注，导致肾功能恶化，加重对比剂对肾的损害。

综上所述，因急性心肌梗死而行急诊PCI术的患者，术中及术后运用丹参多酚酸盐较单纯运用生理盐水水化可安全有效地降低CIN的发生率，保护肾功能，并减少近期不良事件的发生。而CK及NT-proBNP峰值较高的患者是术后发生CIN的高危人群，需早期积极地对患者进行干预，预防CIN发生及肾功能恶化。

表4 CIN组和非CIN组的临床特征比较

注：CIN，对比剂肾病；CK，肌酸激酶；NT-proBNP，氨基末端B型脑钠肽前体；Scr，血肌酸酐；eGFR，估算的肾小球滤过率；ACEI，血管紧张素转化酶抑制药；ARB，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

表5 急诊PCI术后发生CIN的危险因素

注：PCI，经皮冠状动脉介入治疗；CIN，对比剂肾病；ACEI，血管紧张素转化酶抑制药；ARB，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药；CK，肌酸激酶；NT-proBNP，氨基末端B型脑钠肽前体；Scr，血肌酸酐；eGFR，估算的肾小球滤过率

本研究作为一项前瞻性临床研究，具有一定的创新性和指导意义，但同时存在一定的局限性：本研究是单中心研究，病例数相对较少，故仍需大样本、前瞻性、多中心的临床研究进一步验证研究结果；随访时间较短，若能进一步延长随访时间，可提供更有价值的预后信息。此外，对于拟行急诊PCI术的急性心肌梗死患者建立CIN风险评分系统识别高危人群，探索积极有效的预防措施仍是今后的研究重点。

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Protective effects of salvianolate on contrast-induced nephropathy after primary percutaneous coronary intervention

HUANGJing,YUANMin-jie,MAShi-xin,HANGJing-yu,WEIJun-bo,ZHAOGang,LIJing-bo,WEIMeng,LUZhi-gang.DepartmentofCardiology,SixthPeople′sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200233,China

Objective To estimate whether salvianolate has protective effects on contrast-induced nephropathy (CIN) and investigate the predictors of CIN after primary percutaneous coronary intervention (PCI). Methods We prospectively and consecutively recruited patients who were diagnosed with acute myocardial infarction and underwent primary PCI in our hospital from December, 2014 to July, 2016. Patients were randomly assigned in a 1∶1 ratio into the salvianolate group and the normal saline hydration group. The incidence of CIN and change in serum creatinine (Scr), estimated glomerular filtration rate (eGFR) and cystatin C (Cys C) after procedure were compared between the two groups. The incidence of adverse events between the two groups was also observed. Multivariate logistic regression analysis was performed to determine the independent correlation of CIN after primary PCI. Results A total of 314 patients were recruited, of whom 306 patients were included eventually for statistics (152 in salvianolate group and 154 in control group) analysis. As compared with the control group, salvianolate reduced the incidence of CIN (13.2%vs. 26.6%,P=0.003) and risk of CIN (OR0.34, 95%CI0.170-0.678,P=0.002) after primary PCI. Increase in Scr after PCI was in a more minor degre in the salvianolate group compared to the control in absolute elevation [(28.99±22.59) μmol/Lvs. (36.79±35.26) μmol/L,P=0.022] and in relative elevation [(39.15±29.07)%vs. (51.00±41.84)%,P=0.009]. The decrease in eGFR was minor in the salvianolate group as well [(29.03±20.11)ml/(min·1.73 m2)vs. (34.29±19.82) ml/(min·1.73 m2),P=0.004; (28.46±15.11)%vs. (3.22±17.08)%,P=0.010]. The composite endpoint adverse events rate was lower in the salvianolate group within 1 month after procedure (13.8%vs. 26.6%,P=0.005). Multivariate logistic regression analysis demonstrated that higher peak value of creatine kinase (CK) (OR1.245, 95%CI1.064-1.457,P=0.006) and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) (OR1.158, 95%CI1.011-1.327,P=0.034) had independent correlation of CIN after primary PCI. Conclusions Salvianolate has protective effects on CIN after primary PCI, which can also reduce recent adverse events rate. Higher peak of CK and NT-proBNP are independent correlates of CIN after primary PCI.

Acute myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Contrast-induced nephropathy; Salvianolate

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.01.009

上海市卫生和计划生育委员会中医药科研基金项目(2014LP027A)

200233 上海，上海交通大学附属第六人民医院心内科

陆志刚，Email：zhugang_lu@126.com

R541.4 R692.9

2016-09-07)

Correspongdingauthor:LUZhi-gang,Email:zhugang_lu@126.com